Когда во всём мире чрезвычайная ситуация, исследователи стремятся публиковать свои результаты в свободном доступе и как можно быстрее. Доступный вариант – опубликовать препринт, работу, которая ещё не прошла рецензию и оценку качества, зато быстро попадает в открытый доступ онлайн. В этом посте мы показываем, на какие тематики дробятся препринты о коронавирусе SARS-CoV-2 и вызванном им заболевании COVID-19, и как эти темы менялись с февраля по июнь 2020 года. Про наши данные и методы читайте на странице 3.

В обзоре мы, где возможно, приводим в качестве источников препринты систематических обзоров и мета-анализов. Подчеркнём, что приведённые исследования не прошли экспертную оценку, и ими не следует руководствоваться на практике.

В майском обзоре мы отметили, что внутри массива работ про распространение COVID-19 выделилось два направления: модели передачи вируса и нефармацевтических мер контроля над эпидемией, и только-только набирающие популярность исследования социально-психологических последствий пандемии. При этом сохранялись объёмные блоки материалов по вирусологии и клинической медицине.

Сегодня мы показываем, как за последний месяц изменилось соотношение работ по разным темам. Для этого мы используем тематическое моделирование и анализируем заголовки и аннотации препринтов. Алгоритм статистически оценивает на текстовых данных, насколько близки друг другу используемые слова, и автоматически группирует их в кластеры. Эти кластеры мы можем интерпретировать как содержательные темы.

Мы пользуемся алгоритмом структурного тематического моделирования, который для каждого документа показывает, какие темы для него специфичны, и для каждой темы – какие слова для неё наиболее характерны. Таким образом, мы можем оценить, в какой пропорции в наших данных присутствует та или иная тема. Алгоритм также позволяет проанализировать, как на распределение тем влияют характеристики текстов: в нашем случае, это платформа, где препринт опубликован, и дата публикации.

Тематики препринтов

Взяв тексты аннотаций и заголовков препринтов, мы построили модель, которая выделила в этих данных 20 тем. На Рисунке 1 они отсортированы по тому, насколько выражено их присутствие в массиве препринтов. Каждая тема сопровождается пятью самыми характерными для неё терминами.

Тема социально-экономических последствий эпидемии продолжает лидировать в массиве текстов. С течением времени начинают появляться статистические данные, например, о состоянии экономики. Поэтому исследования, где эта тема стречается, посвящены уже не только преступности, но и влиянию локдауна на экономику и жизнь разных социальных групп, а также влиянию социальных характеристик на поведение в пандемию (подробнее – на странице 2 обзора).

На фоне остальных стали ярче темы про психологические последствия эпидемии и средства индивидуальной защиты. За время карантина собраны данные для лонгитюдных исследований стресса и тревожности в общем у населения и у медицинского персонала в частности. Что касается масок и средств индивидуальной защиты (СИЗ), если прежние работы в основном анализировали СИЗ в контексте больницы, то с постепенным выходом стран из локдауна появились данные о том, как ношение масок влияет на распространение вируса в обществе.

Тематические контексты

В каких контекстах темы обсуждаются в препринтах, можно оценить по Рисунку 2. Размер узла в этой сети соответствует относительной популярности темы в массиве препринтов, как и на Рисунке 1. Плотность линий показывает силу связи между темами, исходя из их совместной встречаемости в препринтах.

По сравнению с прошлым обзором, исследования социально-экономических последствий карантина стали отчётливее связаны с нефармацевтическими интервенциями. Заметны и изменения в биолого-медицинской части карты. Препринты о клинических проявлениях болезни становятся ближе к исследованиям молекулярных механизмов и генетики вируса. Это связано с тем, что появляются мета-анализы и данные о клинических эффектах потенциальных лекарств против COVID-19, а также о том, как лекарства от других болезней взаимодействуют с вирусом.

Например, препараты от гипертонии – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II. Их выписывают, чтобы предотвратить вредное воздействие гормона ангиотензина на стенки сосудов. Однако, чтобы разрушить ангиотензин, эти лекарства стимулируют выработку АПФ2, который является «точкой входа» коронавируса в организм, его мишенью. Из-за этого высказывались опасения, не ухудшат ли ингибиторы АПФ состояние пациентов с COVID-19, сделав их более уязвимыми для вируса.

Тем не менее, в ряде исследований и систематических обзоров отмечается, что эти препараты не повышают риск смертности, при этом снижают тяжесть заболевания (Abdulhak et al. 2020; Choi et al. 2020; Diaz-Arocutipa, Saucedo-Chinchay, and Hernandez 2020). В новом препринте систематического обзора Qu et al. (2020) также не нашлось подтверждений тому, что препараты ухудшают состояние пациентов. И напротив, обнаружились свидетельства в пользу того, что приём ингибиторов АПФ снижает у пациентов риск смертности. Исследователи рекомендуют по крайней мере не прекращать приём этих препаратов, если заболевшие COVID-19 уже принимали их.

Читайте на странице 2, как со временем меняется относительная выраженность тематик препринтов и на какие темы препринты публиковались в последний месяц.

Закрытое помещение с плохой вентиляцией, большое скопление людей. Они разговаривают поверх общего шума на свадьбе. Поют на репетиции хора или на церковной службе. Часто дышат на тренировке по зумбе. При этом кто-то из присутствующих чувствует недомогание или почувствует его на днях. Скольким людям он(а) передаст инфекцию?

Ответить на этот вопрос – совсем не то же самое, что посчитать, скольких людей заражает один носитель вируса в среднем. В среднем носитель нового коронавируса (в отсутствие ограничительных мер) заражает троих людей. Но каждая из описанных ситуаций – реальный случай из эпидемии COVID-19, где напрямую от носителя заразились 40–80 человек. Это называется ситуацией суперраспространения (англ. superspreading) – когда один человек передаёт вирус несоразмерно большому числу людей.

И хотя усреднённый показатель, основное репродуктивное число (R₀), широко используется в исследованиях, картина эпидемии в основном зависит от таких нетипичных ситуаций. Поэтому наряду с R₀ для описания того, как распространяется вирус, используется ещё коэффициент дисперсии k. Он отражает разницу в том, скольким людям передают инфекцию заразившиеся.

Если представить, что все переносчики вируса выстроились по порядку в соответствии с тем, скольким людям они передали инфекцию, то в начале ряда будут стоять суперраспространители, а в конце – те, кто никого не заразил. Коэффициент k  будет обозначать, где заканчиваются самые активные распространители и начинаются менее активные. Когда почти все заражения произошли от небольшой группы суперраспространителей, а в основном переносчики мало кого заражают, k  близок к нулю. Когда все переносчики заразили примерно равное число людей, и суперраспространителей нет, k поднимется до 10 и выше.

Для пандемии испанского гриппа этот коэффициент был около единицы, что соответствует более равномерному распространению вируса. Но для эпидемий коронавирусов k  близок к нулю, отражая весомую роль суперраспространения (0.16 для SARS, 0.25 для MERS). Это может быть связано с воздушно-капельным и аэрозольным путём передачи коронавирусов, когда вирус попадает в воздух даже при громком разговоре и находится во взвеси достаточно долго, чтобы его вдохнуло множество людей.  

В препринте про COVID-19 даётся ещё более низкая оценка k  в 0.1, хотя ранние исследования предполагали, что роль суперраспространения в этой пандемии не выше, чем в случае других эпидемий коронавирусов. При этом подавляющее большинство переносчиков никого не заражает.

Передача вируса зависит от того, как переносчики себя ведут и в каких ситуациях они оказываются. Например, если человек самоизолируется при выраженных симптомах болезни, он, скорее всего, никого не заразит: не только потому, что ни с кем не встречается, но и потому, что спустя несколько дней после появления симптомов болезни организм уже не так активно распространяет инфекцию (Bullard et al. 2020; Cheng et al. 2020). Но за несколько дней до или после появления симптомов носители заразнее всего (He et al. 2020). Поэтому если во время бессимптомного периода человек проводил больше 10 минут в помещениях с большим скоплением людей и был без маски, очень вероятно, что он уже успел стать суперраспространителем. Исследователи считают, что если снизить вероятность каждого переносчика инфекции оказаться в таких ситуациях, а также отслеживать близкие контакты переносчиков, то можно заметно снизить число передач вируса (Liu, Eggo, and Kucharski 2020).

Чтобы узнать больше о суперраспространении, мы выполнили систематический поиск научных исследований в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Исследования о суперраспространении делятся на шесть кластеров:

• голубой, слева вверху: эпидемия SARS в 2003-м,
• жёлтый, слева по центру: эпидемия MERS в 2015-м,
• цвета морской волны, по центру: экологические и пространственные факторы,
• фиолетовый, справа вверху: социальные сети,
• синий, слева внизу: распространение туберкулёза,
• оранжевый, справа внизу: трансмиссивные болезни (не освещается в обзоре).

Важнейшая работа во всей карте показывает, что количество людей, которым носитель вируса передаёт инфекцию, распределено очень неравномерно (Lloyd-Smith et al. 2005). Авторы проверяют эту картину на данных, полученных при отслеживании контактов во время эпидемий восьми разных вирусов, и оказывается, что это общая особенность всех заболеваний, передающихся между людьми. Так, для SARS, в более 80% случаев вирус передавался 20% переносчиков. Исследователи отмечают, что таргетные меры контроля (изоляция переносчиков вируса и отслеживание их контактов) в такой ситуации оказываеются эффективнее общего карантина. Авторы также предлагают математическое определение суперраспространения для предсказания частоты таких случаев при известных R₀ и k.

Голубой кластер: эпидемия SARS в 2003-м

Публикации этого кластера посвящены эпидемии коронавируса SARS-CoV в 2003 году. Она началась в гонконгском отеле, когда от заболевшего путешественника заразились другие туристы и разнесли вирус в разные страны. В статье Shen et al. (2004) суперраспространение SARS определяется как передача вируса как минимум восьми людям, и исследователи на тот момент обнаружили четыре таких случая в Китае.

При этом по статистике в среднем вирус передавался 2.7 людям на первых этапах эпидемии и меньшему количеству впоследствии (Riley et al. 2003). Внутрибольничная передача вируса была достаточно распространена, и если бы не это, эпидемия приняла бы намного меньший масштаб (Small et al. 2005, Yu et al. 2007).

По оценкам Li et al. (2004), 71% случаев заражения в Гонконге и 75% в Сингапуре произошли в ситуации суперраспространения. Такие ситуации возникали в том числе потому, что больные обращались ко врачу не раньше чем через четыре дня после появления симптомов, в связи с чем авторы подчёркивают важность ранней диагностики и изоляции заражённых.

Жёлтый кластер: эпидемия MERS в 2015-м  

Отчасти суперраспространение коронавируса MERS-CoV также связано с внутрибольничными заражениями, из-за того что носители вируса обращались в разные места или переводились из одной больницы в другую. Например, Kang et al. (2017) не нашли никаких клинических различий между суперраспространителями и другими носителями вируса, кроме того что суперраспространители больше времени проводили в больнице в общих палатах. Но кроме этого, отмечаются и поведенческие факторы: больных много кто навещал, а носители вируса посещали большие скопления людей и не избегали физических контактов во время приветствий (Al-Tawfiq and Memish 2016).

Исследование Chowell et al. (2015) сравнивает передачу вируса в случае MERS и SARS. Большинство случаев передачи MERS произошли потому, что люди лежали в той же больнице, что и первый заражённый. В случае SARS, больше случаев было сконцентрировано среди медработников. Эти различия указывают на важность особой организации приёма больных для минимизации передачи вируса.

Кластер цвета морской волны: экологические и пространственные факторы

Paull et al. (2012) отмечают, что различие в том, скольким людям носитель вируса передаёт инфекцию, тесно связано с различиями среды, в которой находятся заражённые, например, плотностью населения, температурой и влажностью, фрагментацией экосистемы, а также взаимодействием среды и генетических особенностей населения. Hawley and Altizer (2011) призывают изучать суперраспространителей на предмет особенностей их иммунной системы и истории жизни.

В кластере обсуждается и суперраспространение вируса в ходе перемещений людей (Bossak and Welford 2010) и миграций животных (Craft et al. 2011).

Фиолетовый кластер: социальные сети

Когда эпидемиологи моделируют общество как сеть контактов, они могут пользоваться тремя основными вариантами её структуры. Это может быть случайная сеть, где каждый имеет равную вероятность общаться с каждым, – это простая, но не очень реалистичная структура. Или безмасштабная сеть, где у большинства узлов мало связей и только у небольшого количества, так называемых хабов сети, их много. Такой структурой, например, пользуются при моделировании распространения заболеваний, передающихся половым путём, или компьютерных вирусов. Третий вариант – сеть «тесен мир». В ней люди в основном связаны на локальном уровне, внутри таких групп, как школа, семья, посетители магазина, пассажиры метро – но некоторые связи простираются далеко, если люди принадлежат нескольким группам, например, заходят в один магазин по дороге домой.

В зависимости от того, какая структура лучше всего соответствует реальности, можно предлагать меры по выявлению суперраспространителей. Например, в работе Liu et al. (2015) обсуждаются разные меры центральности в сети, в частности, такой метод анализа центральности, как k-shell разложение. В безмасштабных сетях самые центральные позиции занимают хабы, люди с большим количеством социальных контактов, – именно их стоит превентивно тестировать на вирус и изолировать при первых подозрениях на болезнь.

Но Masuda, Konno, and Aihara (2004) отмечают, что в случае SARS структура контактов больше соответствовала модели «тесен мир». Суперраспространители не были исключительно социально активны. Скорее они вели обычную жизнь, но в период, когда были особенно заразительны, оказались в группах, подверженных распространению инфекции.

Small, Tse, and Walker (2006) разделяют этот подход и моделируют меры сдерживания эпидемии в таких условиях. Основным фактором распространения вируса они считают период длительностью более шести дней, когда переносчики вируса распространяли инфекцию (например, внутри больницы). Контролировать эпидемию исследователи предлагают либо через ограничение далеко простирающихся связей через частичный карантин, либо через быструю госпитализацию и изоляцию людей, демонстрирующих симптомы болезни.

Синий кластер: распространение туберкулёза

Публикации этого кластера посвящены передаче бактериальной инфекции, микобактерии туберкулёза. Туберкулёзом заразиться сложнее, чем коронавирусами, для этого нужен длительный или регулярный контакт.  

Walker et al. (2013) предлагают новый метод, чтобы восстановить картину передачи этой инфекции через анализ генома микобактерии. Ранее штаммы туберкулёза выявлялись через MIRU-VNTR генотипирование, и если у пациентов были разные штаммы, то это исключало возможность, что кто-либо из них передал инфекцию другому. Однако если штамм был одинаковый, понять, как передавалась инфекция, было сложно, потому что пациенты часто не могли сообщить такие данные. Молекулярное типирование позволяло только указать на наличие суперраспространителей, исходя из того, насколько различаются по размеру группы пациентов с бактерией одного типа (Ypma et al. 2013).

Альтернативный метод, полное секвенирование генома, позволяет установить и пути распространения инфекции, так как мутации генов чаще всего накапливаются, благодаря чему можно проследить динамику передачи. Таким образом можно выявлять и суперраспространителей, которые занимают центральные позиции в структуре филогенетического дерева. При этом передача от одного распространителя характеризуется низким разнообразием геномов микобактерии (Comin et al. 2020).

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про суперраспространение и описываем наши данные.

Этой весной пандемия заставила нас задаться вопросом: исчезнет ли новый коронавирус с приходом тепла? Ведь другие инфекции, которые поражают дыхательные пути, как грипп и простуды, гораздо реже проявляются в тёплый период. Отчасти это связано с тем, что частицы респираторных вирусов дольше держатся в зимнем сухом воздухе, не падая вниз с каплями воды – а значит, у людей больше времени, чтобы вдохнуть их. Ещё сухой и холодный воздух повреждает клетки, которые выстилают дыхательные пути, а тёплый влажный воздух, напротив, поддерживает там слой слизи, которая защищает от вредоносных частиц (Moriyama, Hugentobler, and Iwasaki 2020). 

Основным путём передачи нового коронавируса SARS-CoV-2 недавно был назван воздушно-капельный (Zhang et al. 2020). Однако на вопрос о затухании эпидемии летом исследования утвердительно не отвечают. На распространение вируса, по-видимому, в достаточной мере не влияют ни краткосрочные погодные изменения, ни долгосрочные климатические перемены, что подтверждается распространением пандемии даже в тёплых и влажных местностях.

Для вирусов вообще роль климата заключается не только в том, что он сказывается на выживании инфекций вне организма носителя, и не только в сезонном ослаблении иммунитета. Есть и отложенный эффект климата на распространение вирусов. Например, в связи с глобальным потеплением и вторжением человека в природу вирус Эбола может выйти за пределы нынешних очагов заражения и распространиться по Африке, в том числе перекинувшись на крупные транспортные узлы. Фактор глобального потепления в этом примере не основной, но климатические условия влияют на распространение инфекций через механизмы разного уровня.

Посмотрим, какие ещё темы в связи с погодными и климатическими изменениями поднимают исследователи эпидемий. Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Публикации дробятся на шесть кластеров:

• цвета морской волны, слева вверху: вирусы, передаваемые клещами,
• фиолетовый, слева внизу: малярия,
• синий, в нижней части: главные обзоры о сезонности,
• серый, внизу справа: грипп,
• светло-голубой, по центру: изменения климата,
• жёлтый, справа вверху: кишечные бактерии (не освещается в обзоре).

Кластер цвета морской волны: вирусы, передаваемые клещами

Кластер цвета морской волны сосредоточен на вирусах и инфекциях, вызывающих трансмиссивные болезни. Это болезни, которые передаются людям только от переносчика-насекомого (в основном это комары, клещи и мухи). На долю трансмиссивных болезней приходится более 17% всех инфекционных заболеваний и более 700,000 смертей ежегодно. 

В публикациях кластера обсуждаются вирусы, передаваемые клещами. В последние десятилетия возросло число случаев клещевого энцефалита среди людей, а его географический охват расширился до Северной и Южной Америки, Африки и ряда регионов Европы. Климат является одним из многих факторов, определяющих, какие виды клещей встречаются в данном географическом регионе (Estrada-Peña and de la Fuente 2014). Так для человека появляются новые риски встретиться с трансмиссивным заболеванием.

Климат влияет на распространение таких вирусов, как вирус Зика, лихорадка денге, малярия и клещевой боррелиоз (см. обзор Rogers and Randolph 2006). Например, когда повышается температура, клещи спускаются за влагой с верхних ярусов растительности, где они обычно обитают, и внизу заражают мелких грызунов, которые переносят вирус дальше. При этом если стоит засуха, то клещи предпочитают экономить влагу, не двигаясь и, соответственно, не передавая вирус другим носителям (Randolph and Storey 1999). Здесь фактор влажности оказывается важнее температурного.

В кластер также попали публикации, которые упоминают распространение вирусов летучими мышами и его сезонные закономерности (Olival and Hayman 2014).

Фиолетовый кластер: малярия

Малярия – наиболее важная и угрожающая человеку инфекция, которая передаётся от паразитов. Она приводит к более чем миллиону смертей в год (Greenwood et al. 2005). Именно малярии посвящены первые модели распространения инфекций, положения которых используются в эпидемиологии до сих пор (Smith et al. 2012). 

Климатические условия сильно влияют на передачу малярии, и модели распространения этого заболевания сейчас учитывают погодные данные (Hoshen and Morse 2004). Возникновение и исчезновение малярии также в большей степени зависит от влажности, чем от температуры (Parham and Michael 2010), поскольку малярийные комары размножаются в сезон дождей (Pascual et al. 2008). Тем не менее, на большие расстояния инфекцию переносят заражённые люди: там, куда они приезжают, от них заражаются комары, даже если погодные условия этому не способствовали (Wesolowski et al. 2012)

Синий кластер: главные обзоры о сезонности

В этом кластер попали главные публикации о влиянии сезонности на распространение вирусов. 

Altizer et al. (2006) считают, что на распространение инфекций влияют: сезонные изменения в том, как ведут себя носители вируса, и в количестве их контактов с уязвимым населением; периоды размножения носителей вируса; сезонные колебания иммунитета.

Так, грипп и респираторные инфекции распространены в зимние месяцы года, когда дети постоянно контактируют в школе, а пример малярии, описанный выше, иллюстрирует фактор размножения носителей. В случае с иммунитетом, выработка антител зависит от выработки мелатонина, а она ниже при коротком световом дне (Dowell 2001); зимой также ниже выработка витамина D, что негативно сказывается на иммунитете (Cannell et al. 2006).

Grassly and Fraser (2006) добавляют к этой классификации фактор выживания вируса вне организма носителя. Это зависит от влажности, температуры, воздействия солнечных лучей, кислотности и солёности среды.

Например, ротавирусы и нововирусы выживают в низких температурах, поэтому пик заболеваемости гастроэнтеритом приходится на зимние месяцы. Вирус гриппа дольше держится в воздухе в холодный период, когда влажность низкая, особенно в помещениях, и частицы аэрозоля с вирусом не оседают в каплях воды.

Одним из ярких и хорошо изученных примеров сезонного заболевания является корь. Её моделирование имеет давнюю историю, эпидемии кори симулируются стохастическими моделями (Earn et al. 2000), которые отражают частые затухания, перемежающиеся нерегулярными крупными эпидемиями (Ferrari et al. 2008). Более общие модели позволяют также оценить, как число людей без иммунитета влияет на последствия эпидемии: либо новую вспышку болезни спустя какое-то время, либо затишье, когда эпидемия «пропускает ход» (Stone, Olinky, and Huppert 2007).

Серый кластер: грипп

В этом кластере собраны эмпирические исследования, посвящённые эпидемиям гриппа. Как показывают Dushoff et al. (2004), динамику заболеваемости гриппом могут объяснить даже незначительные сезонные факторы.

Один из самых известных видов гриппа является грипп А. На передачу вируса гриппа и его выживание во внешней среде влияет влажность воздуха – относительная (Lowen et al. 2007) и абсолютная (Shaman and Kohn 2009; Shaman et al. 2010). В регионах с умеренным климатом абсолютная влажность имеет выраженный сезонный цикл, суше всего воздух зимой, поэтому в Северном полушарии сезон гриппа длится с ноября по март, а в Южном – с мая по сентябрь. 

Но не всегда сезонные эпидемии объясняются влажностью. Nelson and Holmes (2007) в обзоре приводят свидетельства действия других факторов. Например, у водоплавающих птиц эпидемии гриппа случаются и в августе-сентябре, что связано, скорее всего, с возрастающей плотностью стай перед миграцией и отсутствием иммунитета у птенцов. В тропиках грипп присутствует круглогодично несмотря на тёплый влажный климат, хотя пик заболеваемости иногда приходится на сезон дождей, но систематических данных для изучения гриппа в тропиках пока недостаточно. 

Авторы также упоминают фактор мобильности (Balcan et al. 2009) и тот факт, что пространственное распространение вируса соответствует рабочим маршрутам больше, чем просто географической близости населённых пунктов (Viboud et al. 2006), хотя на локальном уровне грипп всё-таки в основном переносят школьники.

Светло-голубой кластер: изменения климата

Тематически к этому кластеру принадлежит и самая популярная публикация на карте, связанная с воздействием регионального изменения климата на здоровье человека (Patz et al. 2005). Авторы статьи утверждают, что многие распространённые болезни связаны с изменением климата, от сердечно-сосудистых болезней, вызванных тепловыми волнами, до недоедания в результате неурожаев, и инфекционных заболеваний.

Относить возникновение или повторное появление заболевания на счёт изменения климата проблематично, так как почти нет высококачественных лонгитюдных данных, чтобы отделить влияние климатических изменений от влияния других факторов. Однако авторы отмечают, что глобальное потепление уже становится причиной большей заболеваемости и смертности в очагах инфекций. Регионы, которые особенно уязвимы к распространению инфекций в связи с изменениями климата, это умеренные широты, где потепление проявится особенно заметно; регионы по берегам Тихого и Индийского океанов, которые испытывают воздействие климатической аномалии Эль-Ниньо; а также Африка к югу от Сахары, где расползание городов и городского острова тепла может усугубить эпидемиологическую обстановку.

Gubler et al. (2001) делают большой обзор о влиянии климатических изменений на заболевания, которые распространяются насекомыми и грызунами. Исследователи подчёркивают, что инфекции переносятся из тропических стран в места с умеренным климатом и выживают в них. 

В свете этого важны другие исследования кластера, посвящённые отдельным вирусам. Это арбовирусы, которые распространены в тропиках и от членистоногих через диких животных и скот передаются человеку (Weaver and Reisen 2010). Это также вирус лихорадки денге (Lambrechts et al. 2011; Wearing and Rohani 2006), эпидемический потенциал которого возрастает в условиях глобального потепления (Patz et al. 1998). Обсуждаются и другие тропические инфекции: японский энцефалит (Misra and Kalita 2010), вирус Зика (Barrera, Amador, and MacKay 2011), вирус лихорадки Западного Нила (Kilpatrick et al. 2006). Все они вызывают лихорадку, головную боль и другие специфические симптомы, а также в разной степени серьёзные последствия. 

Вирус лихорадки Западного Нила, например, быстрее передаётся в жаркий период (Hartley et al. 2012), в том числе потому, что люди носят более открытую одежду, и предпочитают проводить время на улице после захода солнца, когда комары активны. Особенно часто с комарами контактируют те, у кого нет кондиционера или причин оставаться дома вечером – например, нет компьютера или телевизора (Reisen 2013). Таким образом, не только сезонные и климатические, но и социально-экономические факторы играют важную роль в распространении заболеваний.

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про влияние климата на распространение инфекций и описываем наши данные.

Эпидемиологическая модель – это математический способ предсказать ход эпидемии. Модели помогают оценить скорость распространения инфекции, характеристики уязвимых групп населения, оптимальный возраст вакцинации и другие связанные с заболеванием социальные и экономические факторы. Выводами таких исследований пользуются организации общественного здравоохранения, чтобы успешно бороться с распространением инфекции.

В предыдущих материалах серии про моделирование эпидемий мы рассказывали, в каких случаях используются простые и более сложные модели. Сегодняшний обзор посвящён этапам развития эпидемиологического моделирования и разных подходов к нему.

Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Web of Science и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Карта отображает «деревья цитирования», где самые ранние работы (вверху) цитируются более поздними (внизу). Таким образом, она отражает динамику исследовательской области. Принадлежность к одному кластеру на этой карте означает, что публикации цитируют одни и те же «классические» работы, продолжая одну исследовательскую традицию. Карта выполнена в программе CitNetExplorer.

Исследования про моделирование эпидемий разбиваются на четыре кластера:

• жёлтый: как распространяется корь,
• цвета морской волны: модели на обычных дифференциальных уравнениях и стохастические модели,
• оранжевый: моделирование на сетях,
• фиолетовый: модели новых эпидемий.

В научном поле моделирования эпидемий как главные классики цитируются врачи-учёные начала XX века: сэр Рональд Росс, Уильям Хамер, Андерсон Маккендрик и Уильям Кермак. Они заложили основы математического подхода в эпидемиологии, построенного на компартментальных моделях (Brauer 2017). 

Следующий этап развития эпидемиологических моделей начался на рубеже 1950–60-х гг. Авторы того времени, на которых чаще всего ссылаются эпидемиологи – это профессор тропической медицины Джордж Макдональд, статистики Норман Бейли и Морис Бартлетт и математик Пал Эрдёш. Макдональд ведёт исследования о малярии, начатые Россом, и вводит понятие основного репродуктивного числа. Бартлетт развивает стохастическую аналогию модели Кермака-Маккендрика. Эрдёш появляется на карте – как соавтор модели генерации случайных графов – в связи со становлением нового подхода к изучению эпидемий, моделирования на сетях.

С 1970-х появляются основные публикации в сфере эпидемиологического моделирования, в том числе пространственные и вероятностные модели и исследования о распространении новых вирусов в условиях глобализации.

Жёлтый кластер: как распространяется корь

Этот кластер начинается статьями на тему моделирования распространения кори. В более поздних публикациях предыдущие модели совершенствуются через включение новых факторов и распространяются на различные заболевания. 

Hamer (1906) подчёркивает, что на распространение инфекции влияет не только заразительность возбудителя. Он выдвигает гипотезу, что ход эпидемии зависит от числа заражённых и числа уязвимых людей – по аналогии с открытым незадолго до этого законом действующих масс в химии, где скорость реакции зависит от концентрации реагентов. Эта идея стала базовой для компартментальных моделей.

Основная часть кластера наследует Хамеру и Бартлетту. С работ Бартлетта в целом начинается развитие стохастических моделей эпидемических процессов. Bartlett (1957, 1960) использует стохастический вариант компартментальной модели Кермака-Маккендрика, чтобы найти критическое значение размера общества, при котором инфекция перестает распространяться.

В последующий период в модели включаются дополнительные факторы, например, фактор сезонности, чтобы оценить колебания больших и маленьких вспышек болезни (Aron and Schwartz 1984; Fine and Clarkson 1982; Schwartz 1985). Bolker and Grenfell (1995) включают в модель эпидемии кори пространственный компонент, который позволяет сравнить географические регионы и установить связь между передвижениями людей и вспышками инфекций.

Затем модели усложняются. Keeling and Rohani (2002) проверяют стандартный способ моделировать связь между регионами и модель, основанную на точных данных о перемещениях людей. Bjørnstad,  Finkenstädt, and Grenfell (2002) включают в модель временные ряды, которые позволяют фиксировать как эндемические циклы, так и эпизодические вспышки кори. Keeling and Grenfell (1997) также развивают идею критического размера сообщества, объясняя колебания в количестве зараженных корью.

В левой части кластера находятся работы, ссылающиеся на Macdonald (1957). Эта группа публикаций ближе кластеру цвета морской волны, поскольку Макдональд – прямой продолжатель исследований Росса о малярии, и именно в его работе вводится понятие основного репродуктивного числа, уже применявшееся Россом, Кермаком и Маккендриком.

Кластер цвета морской волны: модели на обычных дифференциальных уравнениях и стохастические модели

Кластер цвета морской волны показывает динамику исследовательских подходов от обычных дифференциальных уравнений к моделям, включающим вероятности и нелинейные закономерности распространения вируса.

Классика этого кластера – эпидемиологическая модель передачи малярии (Ross 1911). В 1902 году Росс получил Нобелевскую премию по медицине за то, что продемонстрировал динамику передачи малярии между популяциями комаров и людей (Brauer 2017). До этого считалось, что малярию нельзя победить, если не истребить всех комаров. Однако Росс на простой компартментальной модели показал, что достаточно будет опустить численность насекомых ниже критического уровня, чтобы прекратить распространение болезни. 

Публикация Kermack and McKendrick (1927) стала следующим шагом в развитии компартментальных моделей. Исследователи обнаружили, что существуют специальные пороговые значения плотности населения для различных комбинаций инфекционности, выздоровления и смертности, и при превышении этих критических точек число инфицированных людей будет увеличиваться. Разработанная авторами теория стала базовой для моделирования SIR.

Центральные исследования кластера посвящены разработке и применению нелинейных моделей. Hethcote (1976, 1978) развивает компартментальные модели, учитывая пространственное распределение людей в популяции. В ряде работ используется бифуркация Хопфа, когда находится критическое значение – точка бифуркации, в которой математическая модель имеет несколько путей развития (Hethcote and Driessche 1991; Hethcote, Stech, and Driessche 1981; Huang, Cooke, and Castillo-Chavez 1992; Liu, Levin, and Iwasa 1986). 

Группа исследований посвящена переносчикам болезней – насекомым и животным (Anderson et al. 1981; Anderson and May 1981, 1982; May and Anderson 1979; Murray, Stanley, and Brown 1986). Еще одна важная тема в этом кластере – инфекции, передаваемые половым путем (Dietz and Hadeler 1988; Hadeler and Castillo-Chavez 1995; Hyman and Stanley 1988; May and Anderson 1987). 

В более современных работах обсуждается основное репродуктивное число R₀, способы его подсчёта и варианты использования в эпидемиологических моделях (Driessche and Watmough 2002; Heesterbeek 2002; Heffernan, Smith, and Wahl 2005; Hethcote 2006). Кроме этого, исследователи выводят пороговые значения, позволяющие контролировать распространение заболеваний по модели SEIRS, где учитывается инкубационный период болезни (Cooke and Driessche 1996; Li et al. 1999).

Оранжевый кластер: моделирование на сетях

Оранжевый кластер посвящён сетевому подходу к моделированию эпидемий. Население представлено как сеть, где узлы сети – люди, а связи между ними – контакты. От заражённого индивида вирус передаётся тем, кто с ним контактирует, а от них – дальше по сети. В этом кластере часто ссылаются на теорию случайных графов, разработанную Erdös and Rényi (1959, 1960, 1961). 

Крупная доля кластера посвящена передаче ВИЧ/СПИДа по сетям социальных контактов (Gupta, Anderson, and May 1989; Jacquez et al. 1988; Klovdahl et al. 1994; May and Anderson 1988).

В некоторых исследованиях разрабатываются модели, где учитывается пространственная неоднородность населения (Ball 1983; Ball 1986; Longini 1988; May and Anderson 1984). 

Более современные работы тоже пользуются случайными графами, при этом считают началом эпидемии не появление первого заражённого, а первую передачу вируса (Callaway et al. 2000; Newman 2002; Newman, Strogatz, and Watts 2001). В других работах анализ производится на безмасштабных сетях (Dezső and Barabási 2002), многоуровневых сетях (Sahneh, Scoglio, and Mieghem 2013; Watts et al. 2005), а также обобщается для разных типов сетей (Chakrabarti et al. 2008).

Фиолетовый кластер: модели новых эпидемий

Фиолетовый кластер объединяет работы, в которых сложные сетевые модели используются для симуляции эпидемий, в том числе пандемий гриппа в эпоху глобализации, когда из-за дальних путешествий инфекции быстро распространяются по миру (см. напр. Hufnagel, Brockman, and Geisel 2004).

Кластер открывается работами о Гонконгском гриппе 1968–1969 гг., его распространении и эффективности вакцинации (Elveback et al. 1976; Longini, Ackerman, and Elveback 1978; Longini et al. 1982).

Ряд публикаций про пандемии гриппа с помощью стохастических моделей оценивают эффективность различных мер сдерживания эпидемии: вакцинации и социального дистанцирования (Ferguson et al. 2005; Longini 2004; Longini et al. 2005). Другие работы включают такие факторы, как мутация вируса и его устойчивость перед лекарствами, путешествия как катализатор распространения (Ferguson, Galvani, and Bush 2003; Grais, Ellis, and Glass 2003; Stilianakis, Perelson, and Hayden 1998). 

Разрабатывались также модели распространения и контроля над распространением оспы (Bauch, Galvani, and Earn 2003; Ferguson et al. 2003) и тяжёлого острого респираторного синдрома SARS, эпидемия которого разворачивалась в те годы (Chowell et al. 2003; Lipsitch et al. 2003). 

Важным направлением было изучение мобильности населения как одного из факторов распространения вирусных инфекций с помощью пространственных моделей, в том числе на сетях (Bajardi et al. 2011; Balcan et l. 2009; Gonzalez, Hidalgo, and Barabasi 2008; Riley 2007).

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про историю моделирования эпидемий и описываем наши данные.

Чтобы предсказать охват и длительность эпидемии, учёные прибегают к моделированию передачи вируса в обществе. Модели могут быть в разной степени детальными. Некоторые из них описывают только заражение и выздоровление: если кто-то переносит инфекцию, то определённая доля людей без иммунитета заразится, доля заразившихся – выздоровеет. Другие модели учитывают дополнительные факторы, такие как иммунитет, приобретённый через вакцинацию. Разумеется, эту последнюю корректировку можно включить в модель, только если вакцина от вируса существует. Поэтому детальность модели напрямую зависит от инфекции, распространение которой она призвана отражать.

Это наш второй материал про моделирование эпидемий. В первом мы рассматривали простейшую модель под названием SIR. Она подразумевает, что в любой момент времени общество делится на три группы, или класса, между которыми люди последовательно перемещаются по ходу эпидемии. Название модели – это аббревиатура названий классов: S – уязвимые, то есть без иммунитета к болезни (susceptible), I – заразившиеся и распространяющие вирус (infectious), и R – выздоровевшие и получившие иммунитет (recovered). Из-за деления общества на классы модель SIR называется компартментальной (от англ. compartment – отсек).

Модель SIR хорошо отражает реальность только в случае, если не нужно моделировать дополнительные процессы, например, угасание иммунитета со временем и повторное заболевание, или передачу вируса не от человека к человеку, а через животных-носителей или с водой. Поэтому простая модель SIR хорошо применима к болезням, после которых сохраняется пожизненный иммунитет: корь, краснуха, эпидемический паротит.

Сегодня мы рассмотрим компартментальные модели с дополнительными классами, которые предназначены для моделирования других типов заболеваний. Чаще всего используются следующие классы:

• E – заразившиеся и находящиеся в инкубационном периоде, не распространяя инфекцию (exposed). Модель SEIR, соответственно, помогает моделировать распространение инфекций, которые проявляются не сразу.
• C – переболевшие, но продолжающие распространять инфекцию (carrier). Модель carrier state используется для моделирования таких инфекций, которые могут переходить в хроническую стадию, так что переболевший продолжает заражать других. Это, например, случай гепатита B (Cao et al. 2014).
• D – умершие от болезни (dead). Этот класс будет особенно важен в моделях распространения заболеваний с высокой смертностью, например, таких, как лихорадка Эбола.
• M – наделённые иммунитетом от рождения (maternally derived immunity). Модели MSEIR иногда весьма сложные, потому что учитывают процесс постепенного угасания иммунитета и, соответственно, возрастающую вероятность заразиться.

Например, модель SEIS означает, что индивиды изначально являются уязвимыми для вируса (S), затем кто-то из них заражается и вступает в инкубационный период болезни (E), после чего человек начинает заражать других (I), но в конечном итоге снова переходит в класс уязвимых – если иммунитет к болезни не вырабатывается. 

Возможны и другие варианты перемещений между классами модели:

• SIRS: для заболеваний, после которых остаётся временный иммунитет, и выздоровевшие индивиды через какое-то время снова становятся уязвимыми;
• SIS: упрощённая модель для болезней, к которым не вырабатывается иммунитет – например, ОРВИ;
• модели с вакцинацией: когда часть уязвимых людей (S) сразу перемещается в класс R, который теперь расшифровывается как «защищённые» (resistant).

Кроме того, разные наборы классов могут использоваться в разных типах моделей. Стандартные эпидемиологические модели строятся на обыкновенных дифференциальных уравнениях, которые описывают соотношение людей в разных классах в каждый момент времени. Однако в таких моделях не учитываются важные детали: разная степень уязвимости людей к вирусу, или закономерности локальных контактов между людьми (White, del Rey, and Sánchez 2007). Поэтому разрабатываются модели, которые не только включают разные классы людей, но и особенности их взаимодействий: например, модели на сетях, клеточные автоматы и агентные модели, вероятностные модели, пространственные и демографические.

Рассмотрим карту публикаций, в которых используются различные вариации модели SIR. Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Исследования, в которых применяются вариации модели SIR, делятся на семь кластеров: 

• оранжевый, слева вверху, и синий, слева внизу: возрастные группы и вакцинация,
• серый, слева: пространственные модели эпидемии,
• голубой, вверху: случайные процессы,
• фиолетовый, по центру: обобщённые модели,
• цвета морской волны, справа внизу: модели на сетях,
• жёлтый, по центру внизу: модели на реальных данных.

Описание кластеров

Оранжевый и синий кластеры: возрастные группы и вакцинация

Реалистичные модели заражения должны учитывать возрастную структуру населения, – подчёркивает автор самой заметной работы в этом кластере и во всей карте (Hethcote 2000). Например, потому, что в разных возрастах люди по-разному взаимодействуют друг с другом: школьники ежедневно общаются с большим количеством других школьников, а люди в возрасте – нерегулярно и с меньшим числом людей. Также с возрастом иногда меняются риски заразиться и выздороветь, и вакцинацию люди тоже проходят в определённом возрасте (Korobeinikov 2007). А если в модель включают естественные прирост и убыль населения, то и их величина будет зависеть от возраста индивидов. 

Такие модели порой используются для того, чтобы определять оптимальный возраст и стратегию вакцинации. Например, исследование de Blasio, Iversen, and Tomba (2012) из синего кластера показывает, что во время эпидемии свиного гриппа 2009 года в Норвегии, для лучшего результата, следовало начинать вакцинацию на 6 недель раньше. Но если бы сначала прививали детей, среди которых заболеваемость была выше, то того же результата можно было бы добиться, начав вакцинацию раньше на 5 недель. То есть вакцинация, направленная на группы риска, эффективна даже с небольшим опозданием.

В первом обзоре про моделирование эпидемий мы уже упоминали исследования о циклической вакцинации – они появляются и на этой карте, как, например, исследования Shulgin, Stone, and Agur (1998) и Stone, Shulgin, and Agur (2000) в оранжевом кластере. 

Циклическая, или импульсная вакцинация (pulse vaccination) предполагает, что вакцинируются представители некой возрастной группы – группы риска, например, дети от 5 до 16 лет. Через какое-то время члены этой же возрастной группы прививаются повторно, и так продолжается с определённым интервалом между циклами вакцинации.

Эта стратегия отличается от общей вакцинации, через которую проходят почти все люди, например, в шесть лет. И если с помощью общей вакцинации можно победить эпидемию, только если привито подавляющее большинство населения (скажем, для кори это 95%), то циклическая вакцинация эффективна даже при меньшем охвате (Gao et al. 2006). 

Shulgin, Stone, and Agur (1998) изучают, как проведение циклической вакцинации влияет на распространение заболеваний, которые зависят от смены сезонов – в связи с погодой или началом учебного периода. Исследователи приходят к выводу, что эта стратегия вакцинации может остановить распространение сезонных болезней. Однако они рекомендуют совмещать стратегии: общая вакцинация с большим охватом снижает число уязвимого населения, а циклическая вакцинация с меньшим охватом и длинными интервалами между циклами (до пяти лет) останавливает периодически возникающие вирусы. Некоторые работы синего кластера посвящены смешанным стратегиям вакцинации в более сложных моделях – например, с учётом рождаемости (de la Sen et al. 2010).

Серый кластер: пространственные модели эпидемии

Публикации этого кластера рассматривают, как инфекция передаётся в пространстве. Из-за того что вводится пространственное измерение, для простоты в самой модели оставляют только два класса: заразившиеся (I) и уязвимые (S). Между классами люди перемещаются по модели SIS, то есть с выздоровлением иммунитет не приобретается и переболевшие люди вновь уязвимы к вирусу.

Предполагается, что пространство неоднородно, в нём могут быть участки (patches) с большим и меньшим риском заразиться, и индивиды могут перемещаться между ними. Риски заразиться меньше при высоких темпах выздоровления или при низких уровнях передачи инфекции – например, при соблюдении физического дистанцирования (Sun et al. 2011). Если такие «безопасные зоны» существуют, а перемещения индивидов ограничены, то становится возможным остановить эпидемию по крайней мере в этих зонах (Allen et al. 2008). Чтобы контролировать эпидемию на всём пространстве, ограничивать следует перемещение не заражённых, а именно уязвимых людей, чтобы они меньше контактировали с заражёнными (Peng 2009).

Голубой кластер: случайные процессы

Передачу вируса можно моделировать как детерминированный процесс – линейную закономерность, где уязвимые становятся заражёнными, а заражённые выздоравливают, при этом чем больше заразившихся и уязвимых, тем больше человек заразится. А можно считать, что это в какой-то мере случайный процесс, и число новых заразившихся не прямо пропорционально числу заражённых и уязвимых. Чтобы это учесть, в модель вводят вероятности и так называемый шум (случайные факторы), и она из детерминированной превращается в стохастическую, то есть случайную.

Такой подход применяется в публикациях голубого кластера. В самых цитируемых работах исследуются условия, при которых в стохастической модели распространение заболевания прекращается либо болезнь навсегда остаётся в популяции (Gray et al. 2011). Рассматриваются также ситуации, когда распространяются одновременно две инфекции, нейтрализующие друг друга (Meng et al. 2016), и модели, где учитывается вакцинация или лечение (Zhao, Jiang, and O’Regan 2013; Zhao and Jiang 2014).

Фиолетовый кластер: обобщённые модели

В этом кластере собраны работы, где модели приводятся к более общим случаям (Satsuma et al. 2004). Например, Feng, Xu, and Zhao (2007) отмечают, что для моделирования карантина и изоляции не подходят модели с экспоненциальным ростом числа заражённых, и выводят более общий класс моделей с реалистичным распределением индивидов по стадиям болезни.

Самая заметная публикация в кластере объединяет существующие модели распространения инфекций и социальных воздействий, таких как слухи (Dodds and Watts 2005). В общей модели у индивидов появляется память о воздействии, варьируется «доза» воздействия, а также степень чувствительности к воздействию. Оказывается, что память о воздействии, то есть возможность накапливать «дозу», в наибольшей степени влияет на картину эпидемии. 

Gomes, White, and Medley (2004) моделируют более широкий спектр видов иммунитета: временный иммунитет (который исчезает со временем) и частичный (который снижает риск повторной инфекции, но не исключает её). Исследователи обнаруживают, что из-за временного иммунитета промежутки между эпидемиями короче, и навсегда избавиться от инфекции сложнее. Из модели с частичным иммунитетом делается вывод, что снизить заболеваемость помогают вакцины, которые сильнее, чем полученный от болезни иммунитет.

Здесь представлен и такой метод моделирования эпидемий, как клеточный автомат (White, del Rey, and Sánchez 2007). Представьте, что вирус распространяется в двумерном пространстве, разбитом на одинаковые участки, которые меняют своё состояние исходя из простых правил. К примеру, если один из участков переходит в состояние «заражён», то и все его соседи на следующем шаге становятся «заражены». Такие локальные события меняют картину на макроуровне, и иногда можно наблюдать возникающие закономерности. Через модель клеточного автомата Liu and Jin (2005) обнаружили, что в сегрегированном пространстве эпидемия распространяется хуже.

Кроме того, в кластере находятся исследования о том, как вирус передаётся через окружающую среду: в закрытых помещениях (Noakes et al. 2006), через воду (Tien and Earn 2010) или, в случае животных, через биологические жидкости и экскременты (Bravo de Rueda et al. 2015).

Кластер цвета морской волны: модели на сетях

Для моделирования эпидемий можно пользоваться разным представлением о социальных сетях. Это могут быть случайные сети, где все узлы (люди) имеют равную вероятность соединиться со всеми (Gleeson 2011; Parshani, Carmi, and Havlin 2010). 

Другой вариант – безмасштабные сети, где у большинства узлов мало связей и только у небольшого количества их много. Про безмасштабные сети известно, что в них эпидемии распространяются очень быстро, поскольку люди, у которых связей много, передают инфекцию огромному количеству других людей (Barthélemy et al. 2004). Превратится ли болезнь в эпидемию, зависит в том числе от плотности сети контактов первых заразившихся (Moreno and Vázquez 2003).

Однако значение имеет не только пространственная структура сети. Например, Rocha, Liljeros, and Holme (2011) обнаружили, что при моделировании заболеваний, передающихся половым путём, важна и временна́я структура взаимодействий.

Можно к тому же представлять сети как адаптивные, то есть их структура будет меняться по ходу эпидемии (Marceau et al. 2010). Есть и ещё более сложные модели сети: несколько публикаций отмечают, что N-переплетённая (N-intertwined) модель (Ferreira, Castellano and Pastor-Satorras, 2012) имеет преимущества по сравнению с моделями, основанными на марковских цепях (Van Mieghem, 2010).

В этом кластере собраны также публикации, где моделируется передача положительных и отрицательных эмоциональных состояний (Hill et al. 2010), распространение слухов (Trpevski, Tang and Kocarev, 2010; Zhao et al. 2012) и компьютерных вирусов (Yuan and Chen 2008).

Жёлтый кластер: модели на реальных данных

Здесь собраны разноплановые публикации. Часть из них посвящены пандемиям гриппа и включают демографические данные и данные об объёмах международных перелётов (Chowell, Nishiura, and Bettencourt 2007; Grais, Hugh Ellis, and Glass 2003). К примеру, Ciofi degli Atti et al. (2008) используют данные переписи населения, чтобы смоделировать на уровне домохозяйств перемещения между домом, школой и работой. Благодаря такой модели исследователи демонстрируют, как распространялся бы грипп по Италии в условиях пандемии, и как на это повлияли бы вакцинация и ограничение социальных контактов.

Hansen and Day (2011) также моделируют стратегии контроля эпидемии – что важно, при ограниченных ресурсах, – и показывают, в какой момент оптимально вводить различные меры контроля или их комбинацию.

С недавнего времени исследователи могут собирать очень детальные данные о контактах между людьми, с информацией о времени каждого взаимодействия. Но моделировать эпидемии на полной динамической сети не всегда удобно, и исследователи ищут способы, как гармонично дополнить модель такими данными. Например, Stehlé et al. (2011) обнаруживают, что довольно точно динамику эпидемии в полной сети воспроизводит сеть контактов, в которой учитывается их ежедневная продолжительность. Machens et al. (2013) получают хороший результат на сети, где сохранены вероятности контактов, а вот средняя продолжительность контактов за всё время значительно хуже воспроизводит динамику распространения вируса.

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про моделирование эпидемий и описываем наши данные.

Когда во всём мире чрезвычайная ситуация, исследователи стремятся публиковать свои результаты в свободном доступе и как можно быстрее. Доступный вариант – опубликовать препринт, работу, которая ещё не прошла рецензию и оценку качества, зато быстро попадает в открытый доступ онлайн. В этом посте мы показываем, на какие тематики дробятся препринты о коронавирусе SARS-CoV-2 и вызванном им заболевании COVID-19, и как эти темы менялись с января по май 2020. Про наши данные и методы читайте на странице 3.

В обзоре мы, где возможно, приводим в качестве источников препринты систематических обзоров и мета-анализов. Подчеркнём, что приведённые исследования не прошли экспертную оценку, и ими не следует руководствоваться на практике.

В апрельском обзоре мы выделили три основные области исследований о новом коронавирусе:

• вирусология и молекулярная биология, где обсуждается сам вирус и вызванные им изменения на клеточном уровне;
• клиническая медицина, где обсуждаются вызванные вирусом болезни и их клинические характеристики;
• эпидемиология и исследования здравоохранения, где обсуждаются пути передачи вируса и меры сдерживания эпидемии.

Спустя месяц, данных о препринтах стало достаточно, чтобы рассмотреть их более детально. Для этого мы используем тематическое моделирование и анализируем заголовки и аннотации препринтов. Алгоритм статистически оценивает на текстовых данных, насколько близки друг другу используемые слова, и автоматически группирует их в кластеры. Эти кластеры мы можем интерпретировать как содержательные темы.

Мы пользуемся алгоритмом структурного тематического моделирования, который для каждого документа показывает, какие темы для него специфичны, и для каждой темы – какие слова для неё наиболее характерны. Таким образом, мы можем оценить, в какой пропорции в наших данных присутствует та или иная тема. Алгоритм также позволяет проанализировать, как на распределение тем влияют характеристики текстов: в нашем случае, это платформа, где препринт опубликован, и дата публикации.

Тематики препринтов

Взяв тексты аннотаций и заголовков препринтов, мы построили модель, которая выделила в этих данных 18 тем. На Рисунке 1 они отсортированы по тому, насколько выражено их присутствие в массиве препринтов. Каждая тема сопровождается пятью самыми характерными для неё терминами.

К примеру, самую популярную тему можно интерпретировать как социально-экономические контексты и последствия пандемии и карантина. В препринтах, где выражено её присутствие, обсуждается готовность национальных систем здравоохранения к эпидемии – например, Craig, Kalanxhi, and Hauck (2020) оценивают оснащённость и количество отделений интенсивной терапии в Африке.

Также появляются исследования того, как карантин влияет на преступность. Campedelli, Aziani, and Favarin (2020) и Ashby (2020) отмечают снижение преступности в городах США. Что логично, снижается число грабежей, но число угонов и краж со взломом почти не меняется. Как не меняется и статистика по домашнему насилию, а в Великобритании даже снижается – однако Halford et al. (2020) объясняют это тем, что, будучи вынужденными постоянно находиться рядом с насильниками, жертвы просто не могут сообщать о преступлениях в полицию.

Самая узкая тема интерпретируется как условия, влияющие на передачу вируса: ношение средств индивидуальной защиты, в первую очередь масок, а также факторы окружающей среды – температура и влажность. Авторы систематических обзоров подчёркивают, что эффективность тканевых масок напрямую зависит от того, правильно ли ими пользуются и надёжно ли они прилегают к лицу (Mondal, Das, and Goswami 2020). Поскольку клинические испытания эффективности масок в условиях коронавирусной инфекции ещё не проводились, Wei et al. (2020) делают обзор таких работ в контексте заболеваний, подобных гриппу. Авторы обнаруживают, что ношение маски снижает риск развития заболевания, особенно когда маски носят все, независимо от наличия или отсутствия симптомов. 

Модель, к примеру, выделяет и такую тему, как отслеживание контактов через мобильные приложения и данные о перемещениях. Во время эпидемии важно как можно раньше выявлять заражённых, и мобильные приложения позволяют намного быстрее получать данные о взаимодействиях между людьми. Даже если приложением пользуюся только 20% населения, они всё равно оказываются полезнее традиционных способов отслеживания контактов через интервью с заболевшими (Kretzschmar et al. 2020).

Ещё одну тему можно интерпретировать как влияние социальных сетей на поведение – через распространение (дез)информации. Milani (2020) на данных Фейсбука изучает, как следование практикам физического дистанцирования зависит от кросс-граничных социальных связей. Автор показывает, что на восприятие риска и социальное поведение влияют истории из-за рубежа, особенно из Италии и США.

Тематические контексты

В каких контекстах темы обсуждаются в препринтах, можно оценить по Рисунку 2. Размер узла в этой сети соответствует относительной популярности темы в массиве препринтов, как и на Рисунке 1. Плотность линий показывает силу связи между темами, исходя из их совместной встречаемости в препринтах.

Например, заметно, что вопросы психологического здоровья – тревожность, воспринимаемые риски – иногда тоже обсуждаются в контексте (дез)информации, поступающей из Твиттера и других социальных сетей. 

Тема моделирования заметно связана с темой нефармацевтических мер (non-pharmaceutical interventions, NPIs), в контексте моделирования эффектов от карантина и социальной изоляции, и с уже упомянутой темой отслеживания контактов через мобильные устройства, поскольку эти данные также используются для построения моделей.

К примеру, моделируя случай Бостона, Aleta et al. (2020) совмещают данные о перемещениях, полученные с мобильных устройств, с демографическими данными. Исследователи делают вывод, что одновременно запущенные нефармацевтические меры, тестирование на вирус и отслеживание контактов позволяют выявить и отправить на карантин 9% распространителей инфекции, у которых болезнь протекает бессимптомно. Благодаря снижению передачи вируса, в свою очередь, становится возможно снять ограничения на экономическую деятельность, не допуская при этом перегрузки системы здравоохранения.

Темы, связанные с клинической медициной – тяжесть заболевания, сопутствующие болезни и факторы риска, симптомы болезни, – формируют отдельную группу. Особняком стоят биологические темы про геном вируса, молекулярные механизмы связывания вируса в клетке и подавление этого процесса.

Вы также можете в интерактивном режиме оценить наполнение тем и близость между ними. Визуализация по ссылке показывает, какие слова наиболее релевантны каждой теме, и с какими темами в наибольшей степени соотносится то или иное слово. Для примера на Рисунке 3 мы выделили основу isol (изол-). Заметно, что она наиболее характерна для темы 5 про нефармацевтические меры, где относится к мерам физического дистанцирования, а также для темы 14 про геном вируса, где упоминается в контексте изоляции вируса.

К маю среди препринтов о новом коронавирусе продолжают отчётливо выделяться темы, связанные с клинической медициной и с вирусологией. Блок работ про распространение пандемии теперь дробится на два. Часть исследований используют эпидемиологические модели, чтобы изучать передачу вируса и эффект нефармацевтических мер. Другая часть препринтов основаны на статистических данных и анализируют социально-экономические и психологические контексты и последствия эпидемии.

Читайте на странице 2, как со временем меняется относительная выраженность тематик препринтов и на какие темы препринты публиковались в последний месяц.

Сегодня мы изучим, как вмешательство человека в природу может усугубить новые эпидемии, откуда их ждать, и что делать, чтобы им противостоять.

В последние 40 лет исчезло около трети лесного массива Юго-Восточной Азии. Тропические леса вырубали на древесину, под сельскохозяйственные земли и стихийное расширение городов (Afelt, Frutos, and Devaux 2018). Вместо лесных территорий появляются дома, амбары, огороды, фермы, сады и перелески разной плотности. Иногда по соседству с животноводческой фермой организуют фруктовый сад – это ещё один источник дохода для фермеров, к тому же деревья создают тень.

Оставшийся после вырубки лес называется фрагментированным, то есть разбитым на сравнительно небольшие изолированные участки. Один из типов фрагментации – так называемая перфорация леса (Рисунок 1).

Леса Верхней Гвинеи в Западной Африке также сократились на треть с 1975 по 2013 год, при том что до 1975 года было потеряно 84% их прежней площади. На месте тропического леса здесь высаживают монокультурные плантации масличной пальмы. Похожим образом вырубаются леса Амазонки под масличную пальму и сахарный тростник. Если ради новых плантаций не рубят лес, то, скорее всего, их организуют на месте ферм, а уже под эти фермы вырубаются лесные массивы.

Вспомним теперь, что генипавирус Нипах, вызывающий у человека опасный энцефалит, так же как и коронавирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2, вирус нынешней пандемии, перескочили на человека от животных именно в Азии. Филовирус Эбола, который вызывает геморрагическую лихорадку и в половине случаев летальный исход, распространился на человека в Западной Африке (Рисунок 2). И переносчиками всех этих вирусов являются летучие мыши. Как показывают исследования, это не просто совпадение. 

Когда вырубают лес, среда обитания рукокрылых истощается. Их иммунитет снижается из-за нехватки питания и необходимости подолгу искать еду – а, как мы помним, именно в таком состоянии летучие мыши начинают распространять инфекции. 

Обустроенные человеком зоны внутри и на границе леса привлекают разнообразных летучих мышей. В фруктовых садах и на пальмовых плантациях находят пищу плодоядные крыланы. На свет жилищ слетаются насекомые, которые привлекают насекомоядных летучих мышей, а привыкшие жить в пещерах виды рукокрылых перемещаются в заброшенные дома и амбары (Plowright et al. 2015; Afelt et al. 2018).

Мы обычно думаем, что из-за вырубки лесов некоторые виды животных просто вымирают. Это не всегда так. Рукокрылые, лишённые места обитания и источника пищи, ищут их везде, в том числе рядом с людьми. Разнообразная застройка бывших лесных территорий только способствует разнообразию вирусов в непосредственной близости к человеку.

Представим теперь, как развиваются события на ферме в Юго-Восточной Азии. Пусть там разводят свиней и одновременно выращивают манго, а ветки деревьев нависают прямо над загоном для свиней, чтобы создать дополнительную тень. По ночам голодные крыланы – переносчики вируса – залетают на ферму и поедают плоды. Недоеденные фрукты с оставшимися на них заражёнными слюной и испражнениями падают на землю. На следующий день их доедают свиньи, у которых нет иммунитета к вирусу. Через какое-то время происходит вспышка болезни у свиней, а затем и у контактирующих с ними фермеров. Перед этим часть заражённых поросят уже были проданы в другие регионы страны, где от них заразились другие люди. Это – история первой крупной вспышки вируса Нипах в Малайзии в 1998-99 годах (Pulliam et al. 2012).

Есть и другая версия того, почему именно в те годы вирус Нипах был занесён на фермы. Именно тогда из-за подсечно-огневого способа вырубки леса Юго-Восточную Азию накрыл густой смог. На это наложилась засуха из-за температурной аномалии Эль-Ниньо, и в результате оставшиеся деревья очень мало плодоносили. Поэтому в поисках пропитания на север устремились ранее туда не залетавшие виды крыланов, которые и заразили фруктовые деревья малазийских ферм (Chua, Chua, and Wang 2002). Впоследствии, однако, выяснилось, что случаи заражения наблюдались ещё до установления смога и засухи (Pulliam et al. 2012). Поэтому можно считать, что вирус распространился не от мигрирующих, а от местных крыланов, а Эль-Ниньо усугубило возникающую эпидемию – но вызвала её вырубка лесов и нехватка питания у рукокрылых. 

На Рисунке 3 отражены ранее упомянутые пути передачи вируса Нипах:

1. Крыланы – естественные носители вируса – пьют сок финиковой пальмы и оставляют в нём капли биологических жидкостей.
2. Сок пальмы продают или оставляют бродить – но не подвергают обеззараживающей тепловой обработке. 
3. Традиционно, сок пьют в первые несколько часов после сбора. Так или иначе, в среде, насыщенной сахаром, вирус выживает достаточно долго и передаётся человеку.
4. Крыланы прилетают к плодовым деревьям, расположенным рядом со свинофермой. Они едят фрукты, оставляя на них биологические жидкости.
5. Недоеденные фрукты падают на землю, где их подбирают и заражаются свиньи и другие животные.
6. Заразившихся свиней забивают и/или продают.
7. Человек ест заражённую свинину.
8. При близком контакте вирус Нипах может передаваться от человека к человеку. (Есть гипотеза, что от человека к человеку передаются не все штаммы вируса. Тем не менее, недавние эпидемии в Бангладеш и Индии показали некоторое число заражений от больных людей. См. Singh et al. 2019.)

Итак, наиболее важным следствием вырубки лесов становится учащение контактов рукокрылых с домашними животными и людьми.

В случае коронавируса MERS-CoV и вызванной им эпидемии ближневосточного респираторного синдрома, передача вируса человеку впервые произошла не в тропической зоне фрагментированного леса, а при контакте с верблюдами (а верблюды, вероятно, подхватили вирус от гладконосых летучих мышей). Однако вирус также был найден у другого вида мышей, футлярохвостых, которые жили в руинах домов. Инфекцию могли разносить и другие домашние животные, контактировавшие с летучими мышами (Afelt, Frutos, and Devaux 2018).

Читайте на странице 2 о том, какие прогнозы строят исследователи насчёт следующей передачи вируса от летучих мышей человеку.

Разбираться с этим вопросом мы будем на примере эпидемий, распространившихся от летучих мышей. Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных научных публикаций Scopus и нашли публикации, посвящённые летучим мышам как носителям вирусов. (Описание данных и визуализацию научной карты смотрите на странице 3 обзора.) 

Результаты поиска разбиваются на блоки в соответствии с основными группами вирусов, переносчиками которых являются летучие мыши. Помимо вирусов бешенства и гриппа, это коронавирусы, вызывающие острые респираторные синдромы; филовирусы, такие как Эбола и Марбург, вызывающие геморрагическую лихорадку; и генипавирусы, такие как Хендра и Нипах, приводящие к опасному энцефалиту.

Оказалось, что дискуссия про воздействие человека на природу и про следующее за этим распространение новых вирусов уже давно идёт в научной литературе – в связи с генипавирусами.

Это неудивительно, поскольку вызванные генипавирусами вспышки заболеваний произошли раньше, чем знаменитые эпидемии коронавирусов.  Так, генипавирус Хендра впервые был замечен в Австралии в 1995 г., генипавирус Нипах – в Малайзии в 1998-9 гг. (Mackenzie et al. 2001).

С точки зрения передачи вируса, важная разница в том, что коронавирусы живут в летучих мышах, тогда как генипавирусы распространяются крыланами, или летучими лисицами (Рисунок 1). Это два разных подотряда отряда рукокрылых. Отличаются они, в частности, размером и рационом. Летучие мыши – небольшие и в основном насекомоядные, хотя среди них встречаются и хищники, и вампиры. Летучие лисицы в размахе крыльев достигают полутора метров, а питаются фруктами, нектаром, пыльцой и реже – насекомыми. (Запомним отличия в рационе, поскольку пища – это важный канал распространения инфекций.)

В обзоре мы используем термин «рукокрылые» и более распространённое название «летучие мыши» как равнозначные. Когда речь будет заходить о крыланах или специфических видах летучих мышей, мы будем отмечать это отдельно.
В основном мы будем обсуждать случаи распространения генипавирусов, которые переносятся крыланами. Там, где это уместно, мы также привлекаем примеры эболавирусов и коронавирусов. Все они обладают пандемическим потенциалом (Luby 2013; Simons et al. 2014). Вызываемые ими заболевания характеризуются высокой смертностью: для энцефалита от вируса Нипах это 40–75% (Singh et al. 2019), для лихорадки Эбола в среднем 50%, а в прошлом – до 90% (Ebola Virus Disease).

Этот обзор разбит на две части. Сегодня мы обсудим, являются ли летучие мыши «исключительно» активными переносчиками вируса, и как события внешней среды влияют на их активность.

Почему всё внимание приковано именно к летучим мышам?

В науке ведётся спор о том, являются ли летучие мыши «исключительными» переносчиками вируса. Одна сторона дискуссии утверждает, что людей наиболее часто инфицируют определённые виды животных, в том числе рукокрылые (Luis et al. 2013). Иными словами, на один вид летучих мышей приходится сравнительно больше зоонозных инфекций, чем на один вид любых других животных.

Оппоненты этой гипотезы считают, что все животные распространяют вирусы в равной степени активно. Различается только видовое разнообразие животных, а вместе с этим – разнообразие переносимых вирусов. Чем больше существует видов какого-то животного и, соответственно, чем больше различных вирусов этот тип животного переносит, тем больше вероятность, что какой-то из вирусов от этой группы животных перекинется на людей.

Именно вторую точку зрения подтверждает апрельская публикация Mollentze and Streicker (2020), основанная на наиболее полном на сегодня массиве данных о связи вирусов и их носителей. Согласно исследованию, рукокрылые почти не отличаются от других животных в том, с какой частотой они передают человеку вирусы определённого типа (за исключением вируса бешенства). Опасность, которую несут животные-переносчики, это статистическая закономерность:

Чем больше существует видов одного животного, тем больше разных вирусов эти животные переносят, и, соответственно, тем больше вирусов передаётся от них людям. Летучие мыши – не исключение.

На Рисунке 2 видно, что эта закономерность сохраняется для разных видов животных. Больше всего разнообразных видов среди грызунов, и они же – самые активные переносчики вирусов людям. Видов летучих мышей примерно в два раза меньше, поэтому и вирусов они переносят пропорционально меньше, и человеку от них передаётся меньше болезней.

Хотя летучие мыши, по-видимому, не исключительны в смысле передачи вируса человеку, с физиологической и экологической точек зрения они необыкновенно предрасположены к переносу вирусов.

У рукокрылых очень сильная иммунная система, предположительно, связанная с их уникальной среди млекопитающих способностью к длительному полёту (O’Shea et al. 2014). Поэтому вирусы, попадая в их организм, обычно не вызывают заражения и болезни, а генипавирусы, вероятно, даже почти не реплицируются – то есть редко размножаются, поражая новые клетки (Halpin et al. 2011). При этом инфекции остаются в организме, не проявляясь.

Кроме того, рукокрылые спят в пещерах, где иногда собираются тысячи особей разных видов, и если кто-то из них болеет, то заразиться могут очень много мышей. Тем более, что в пещерах мыши живут очень плотно, нависая друг над другом и, соответственно, орошая друг друга заражёнными биологическими жидкостями. В такой опасной среде каждый отдельный контакт с вирусом редко приводит к заражению, однако когда очень многие особи распространяют вирус, шанс заразиться возрастает многократно (Plowright et al. 2015).

В свою очередь, вирусы в ходе эволюции адаптировались к сильным иммунным защитам рукокрылых (см. обзор в Calisher et al. 2006). Бытует гипотеза, хотя и не проверенная экспериментально, что в силу такой адаптации инфекция оказывается очень серьёзной и даже смертельной, когда передаётся от летучих мышей другим переносчикам или человеку (Luis et al. 2013).

Читайте на странице 2, почему летучие мыши, будучи настолько активными переносчиками вирусов, не слишком часто заражают человека.

Представьте, как начинается эпидемия в полностью уязвимой среде. Пятеро человек внезапно заболевают, и при контакте со здоровыми людьми передают вирус им. Если заразившиеся и здоровые свободно общаются, вскоре заболеют вообще все члены этого сообщества.

Мы могли бы представить, что вначале заболели не пятеро, а сто человек. Или что половина заболевших ни с кем ни контактируют. И в том, и в другом случае эпидемия распространилась бы или быстрее, или медленнее, а может, и вовсе бы остановилась.

Говоря, что население делится на две группы – здоровых и больных, – мы создаём модель общества, то есть представляем его упрощённо. В нашем примере, пожалуй, даже вульгарно, ведь люди не остаются заболевшими навечно – если болезнь не смертельная, через какое-то время они выздоравливают. В более правдоподобной модели есть третья группа людей: те, кто поправился. Они отличаются от здоровых тем, что при контакте с заразившимся человеком они не заболеют снова, так как против этой болезни у них уже появился иммунитет.

Модели, в которых общество делится на группы, или классы, называются камерными (compartmental) и широко используются в эпидемиологии. Наша модель – одна из простейших таких моделей. Она называется

модель SIR, где S значит уязвимый, то есть без иммунитета к болезни (susceptible), I – заразившийся и распространяющий вирус (infectious), R – выздоровевший и получивший иммунитет, хотя бы временный (recovered). Между этими классами люди перемещаются последовательно:
S → I → R.
Эта последовательность – жёсткая закономерность, поэтому SIR относится к детерминированным моделям.

Если исследователи знают число людей в каждом классе в любой момент времени, они могут предсказать распространение заболевания и длительность эпидемии. Вводя в модель новые элементы, можно демонстрировать и влияние внешних факторов: например, показать, как карантин и соблюдение дистанции снижают число заразившихся на пике эпидемии. (См. также подобные оценки на исторических данных об эпидемии «испанки» в 1918–1919 гг.)

Этим постом мы открываем серию материалов про моделирование эпидемий. Сегодня мы рассмотрим карту публикаций, в которых используется модель SIR, описанная выше.

Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Исследования, где применяется модель SIR, делятся на пять кластеров:

• цвета морской волны, вверху: динамика в моделях SIR,
• голубой, слева: глобальная устойчивость и влияние вакцинаций,
• фиолетовый, в центре: детализированные модели SIR,
• жёлтый, справа: социальные сети,
• синий, внизу: бегущая волна.

Описание кластеров

Кластер цвета морской волны: динамика в моделях SIR

Публикации этого кластера включают в модели временное измерение. Например, в самой заметной работе моделируется распространение кори в Великобритании (Bjørnstad, Finkenstädt, and Grenfell 2002). Перед тем, как начались массовые вакцинации, в крупных городах кто-то постоянно болел, и число заразившихся колебалось с определённой периодичностью. В поселениях поменьше периодически возникали вспышки кори, после которых вирус исчезал до новой вспышки. Исследователи воспроизвели эту динамику через модель, которая также отражала смену сезонов. Ход эпидемии был разбит на двухнедельные интервалы, поэтому свою модель авторы назвали TSIR, где T – это временные ряды (time-series). Было показано, что число заболевших пропорционально размеру поселения, а скорость передачи инфекции меняется в зависимости от сезона.

В целом кластер посвящён динамике эпидемий. Lloyd (2001) рассматривает, как меняются шансы на выздоровление с течением времени, прошедшего с момента заболевания. Tien and Earn (2010) вводят в модель дополнительный путь передачи инфекции (помимо прямого контакта заразившегося и уязвимого), причём со временем вероятность заразиться этим путём снижается.

В исследованиях также учитывается, как распространение эпидемии в пространстве и во времени зависит от сезона (Keeling, Rohani, and Grenfell 2001). Работы показывают не только динамику заражений, но и период после эпидемии (Stone, Olinky, and Huppert 2007).

Голубой кластер: глобальная устойчивость

Для динамической системы, такой как общество, глобальная устойчивость существует, если из любого текущего состояния системы она стремится вернуться в стабильное состояние. Допустим, сперва состояние системы было «нет заболевших, все здоровы», а с началом эпидемии это состояние меняется. Если после эпидемии общество возвращается к изначальной точке, эту точку считают глобально устойчивой. 

Работы голубого кластера исследуют этот феномен. К примеру, вспомним ситуацию, когда часть общества постоянно болеет определённой болезнью, и число заразившихся ею колеблется с некоторой периодичностью. Здесь глобальная устойчивость – не точка, в которой заболевших нет, а само колебание числа заболевших (Beretta and Takeuchi 1995; McCluskey 2010). Если возникают вспышки эпидемии, после них это число возвращается к прежней амплитуде колебаний. Как отмечают авторы, в отличие от других картин эпидемии эта ситуация настолько же глобально стабильна, как и полное отсутствие заболевших.

В некоторых публикациях показано, как глобальная устойчивость достигается циклической вакцинацией (pulse vaccination) – это стратегия, при которой группы риска постоянно вакцинируются до тех пор, пока распространение вируса не останавливается (d’Onofrio 2005; Stone, Shulgin, and Agur 2000). Согласно Shulgin, Stone, and Agur (1998), даже в системах со сложной динамикой при циклической вакцинации можно добиться полной победы над эпидемией.

Фиолетовый кластер: детализированные модели SIR

Статьи этого кластера адаптируют модель SIR к конкретным случаям, добавляя в модель важные характеристики общества и населения. Например, Dangbé et al. (2017) моделируют распространение холеры, и учитывают при этом такие факторы, как социально-экономический статус населения, поведенческие особенности (в частности, следование правилам гигиены), а также факторы окружающей среды. Miller Neilan et al. (2010), которые также изучают холеру, вводят в модель новые компоненты, отвечающие за загрязнённость питьевой воды и за бессимптомное течение болезни. 

Hyman and Li (2007) делят класс заразившихся на подклассы, в зависимости от того, сколько времени люди заражены. Авторы предполагают, что некоторые люди с развитием у них болезни меняют поведение: менее активно контактируют с другими или лечатся. В таком случае они заражают меньше людей, и большая их доля выздоравливает.

Наконец, в обзорной работе Allen (2008) показывает несколько моделей на базе SIR, в которых применяются вероятности (например, вероятность исчезновения заболевания или, наоборот, его вспышки). Такие модели называются стохастическими.

Жёлтый кластер: социальные сети

Этот кластер показывает, как болезнь передаётся через социальные контакты. Можно предположить, что самые общительные члены сети заражают больше всего людей – но если их круг общения изолирован от остальной части сети, то инфекция не распространится далеко. Предположим тогда, что самые опасные передатчики болезни – те, кто контактирует с разными сообществами. Правда, в очень больших сетях выявить таких людей сложно, поскольку это требует затратных вычислений. В одной из самых цитируемых статей кластера, Chen et al. (2012) предлагают новую, менее сложную в подсчётах метрику для самых влиятельных передатчиков инфекции. Ещё один способ выявить основных распространителей вируса описан в статье Li et al. (2014).

В целом, публикации этого кластера пробуют разные подходы к моделированию эпидемии, предполагая, что она распространяется по сетям контактов (Kenah and Robins 2007; Lindquist et al. 2011). В том числе рассматриваются ситуации, когда вирус мутирует, либо параллельно распространяется несколько инфекций (Masuda and Konno 2006). Отдельная тема кластера – передача заболеваний половым путём (Rocha, Liljeros, and Holme 2011).

Синий кластер: бегущая волна

Волны «бегут», если они перемещаются в пространстве – как звуковая волна распространяется от нас к собеседнику. Если мы говорим достаточно громко и у собеседника нет проблем со слухом, он услышит сказанное. Теперь представим, что вместо звука распространяется болезнь: с этим подходом мы можем смоделировать её передачу (Bai and Zhang 2015; Li and Yang 2014; Wang and Wang 2016). Как показывают Wang and Wu (2009), сам факт того, распространяется ли болезнь, зависит полностью от основного репродуктивного числа (число людей, которым заразившийся человек может передать вирус, если ни у кого нет иммунитета). А вот скорость распространения болезни зависит и от других факторов, например, от того, путешествуют ли люди на большие расстояния.

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про моделирование эпидемий и описываем наши данные.

Энзоотические инфекции – это вирусы и вызванные ими болезни, которые поражают популяции животных в определённом районе, сезоне и климате, проявляясь с постоянной, относительно высокой частотой. Например, это вирус гриппа в локальных популяциях свиней, птиц и комаров.

Мы обратились к статьям, посвящённым энзоотическим инфекциям. Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

 Публикации дробятся на семь кластеров:

• цвета морской волны, слева вверху: эпидемиология и жизненный цикл вирусов среди животных,
• фиолетовый, по центру: передача вирусов от животных человеку,
• жёлтый, справа внизу: генетические модификации,
• синий, справа по центру и вверху: болезни и инфекции свиней,
• оранжевый, слева внизу: арбовирусы и вирус Чикунгунья,
• голубой, слева внизу: вирус лихорадки Западного Нила,
• серый, вверху: ретровирусы.

Описание кластеров

В описании кластеров мы приводим как наиболее заметные на карте работы, так и популярные в последнее время исследования.

Кластер цвета морской волны: эпидемиология и жизненные циклы вирусов

В этом кластере находятся публикации об эпидемиологии энзоотических инфекций, их распространении и возможных последствиях. Например, как показывают Coura and Dias (2009), в тропических условиях некоторые болезни передаются через клопов – особенно это характерно для развивающихся стран.

Статьи кластера также описывают генетику и молекулярную структуру энзоотических вирусов и их жизненный цикл. Так, работа Caimano et al. (2007) и обзор Radolf et al. (2012) объясняют, как вирус клещевого боррелиоза адаптируется к организму своего носителя. Schoeman and Fielding (2019) делают обзор про оболочку коронавирусов и показывают, что она играет важную роль в размножении вируса в заражённом организме. Другие публикации посвящены происхождению, характеристикам, способам и мерам профилактики энзоотических вирусов.

Фиолетовый кластер: передача вирусов от животных человеку

Кластер содержит работы о путях передачи энзоотических болезней человеку. Центральная и наиболее цитируемая статья кластера появилась в период пандемии свиного гриппа 2009 года и обсуждает предположение, что в организмах свиней смешивается генетический материал вирусов гриппа птиц, свиней и человека. Публикация описывает как раз такие «гибридные» вирусы свиного гриппа A (H1), которые стали энзоотическими в Северной Америке в конце 1990-х годов и передавались людям (Shinde et al. 2009). В большинстве публикаций упоминаются пути передачи энзоотических вирусов человеку также от свиней (с пищей) от комаров (через кровь).

Жёлтый кластер: генетические модификации

Кластер содержит работы по генетическому разнообразию вирусов, выявлению новых штаммов, а также клеточным процессам, которые вызваны вирусом в организме. Например, Kincaid, Burke, and Sullivan (2012) обсуждают вирус бычьего лейкоза и объясняют, как характерные для него генетические особенности приводят к возникновению опухоли.

Синий кластер: болезни и инфекции свиней

Кластер указывает на всё, что связано с болезнями свиней. Так, Stärk (2000) делает обзор факторов риска, приводящих к возникновению респираторных заболеваний у свиней. Описаны также первичные возбудители энзоотических инфекций, которые встречаются во всём мире и наносят серьёзный экономический ущерб свиноводству (Maes et al. 2008).

Оранжевый кластер: арбовирусы и вирус Чикунгунья

Арбовирусы поражают членистоногих и переносятся от них диким животным и птицам. От них, в свою очередь, инфекция часто передаётся скоту и людям, что вызывает обширные эпидемии в тропических городских центрах (Weaver et al. 2018; Weaver and Reisen 2010). Возникают и более глобальные последствия локальных арбовирусов. Некоторые вирусы успешно контролируются в местах своего возникновения, но из-за перемещений людей начинают разноситься в другие места и вызывают там эпидемии. Так распространились, например, вирус лихорадки Западного Нила (Gubler 2001) и вирус Зика (Atif et al. 2016).

Один из арбовирусов, Чикунгунья, передаётся человеку от инфицированных комаров. Вызванная им болезнь проходит с высокой температурой и сильной болью в суставах. Считается, что вирус является энзоотическим в большей части Африки, и исторические свидетельства указывают на то, что он распространился в другие части мира именно из этого региона (Powers et al. 2000; Powers and Logue 2007).

Голубой кластер: вирус лихорадки Западного Нила

Кластер полностью посвящён вирусу лихорадки Западного Нила, который распространился из тропических регионов по миру. В Северную Америку он, вероятно, был завезён туристическими или торговыми рейсами, и первые случаи заболевания были обнаружены в Нью-Йорке в 1999 году (Petersen and Marfin 2002). На 2005 год вирус уже вызвал в США более 10,000 случаев тяжёлых заболеваний и 400 смертей у людей, а также тысячи смертельных инфекций лошадей (Turell et al. 2005). Вызванные им эпидемии отчасти связаны с тем, что комары-переносчики, которые обычно питаются кровью птиц, по ряду причин иногда переключаются на человека (Kilpatrick et al. 2006).

Серый кластер: ретровирусы

Ретровирусы ассоциируются с целым рядом заболеваний, в том числе со многими злокачественными новообразованиями и иммунодефицитными заболеваниями. Так, в статье Maeda, Fan, and Yoshikai (2008) даётся обзор того, как ретровирусы приводят к образованию раковых опухолей.

Интересно, что некоторые ретровирусы в ходе эволюции укореняются в организме носителей: их геном входит в ДНК носителей и передаётся из поколения в поколение. Такие ретровирусы называются эндогенными и в ряде случаев защищают организм от внешних ретровирусных инфекций. Совместная эволюция ретровирусов и организма их носителей и взаимная адаптация эндогенных и внешних ретровирусов описывается в работе Arnaud et al. (2007) на примере овец.

Источник данных: база данных научного цитирования Scopus. Мы искали по заголовкам, аннотациям и ключевым словам публикаций термины enzootic infection. В результате поиска было получено около 4000 публикаций, из которых были отобраны 2000 наиболее цитируемых.
Поисковой запрос:
TITLE-ABS-KEY ( enzootic* AND *virus* OR *infect* OR strain )