Закрытое помещение с плохой вентиляцией, большое скопление людей. Они разговаривают поверх общего шума на свадьбе. Поют на репетиции хора или на церковной службе. Часто дышат на тренировке по зумбе. При этом кто-то из присутствующих чувствует недомогание или почувствует его на днях. Скольким людям он(а) передаст инфекцию?

Ответить на этот вопрос – совсем не то же самое, что посчитать, скольких людей заражает один носитель вируса в среднем. В среднем носитель нового коронавируса (в отсутствие ограничительных мер) заражает троих людей. Но каждая из описанных ситуаций – реальный случай из эпидемии COVID-19, где напрямую от носителя заразились 40–80 человек. Это называется ситуацией суперраспространения (англ. superspreading) – когда один человек передаёт вирус несоразмерно большому числу людей.

И хотя усреднённый показатель, основное репродуктивное число (R₀), широко используется в исследованиях, картина эпидемии в основном зависит от таких нетипичных ситуаций. Поэтому наряду с R₀ для описания того, как распространяется вирус, используется ещё коэффициент дисперсии k. Он отражает разницу в том, скольким людям передают инфекцию заразившиеся.

Если представить, что все переносчики вируса выстроились по порядку в соответствии с тем, скольким людям они передали инфекцию, то в начале ряда будут стоять суперраспространители, а в конце – те, кто никого не заразил. Коэффициент k  будет обозначать, где заканчиваются самые активные распространители и начинаются менее активные. Когда почти все заражения произошли от небольшой группы суперраспространителей, а в основном переносчики мало кого заражают, k  близок к нулю. Когда все переносчики заразили примерно равное число людей, и суперраспространителей нет, k поднимется до 10 и выше.

Для пандемии испанского гриппа этот коэффициент был около единицы, что соответствует более равномерному распространению вируса. Но для эпидемий коронавирусов k  близок к нулю, отражая весомую роль суперраспространения (0.16 для SARS, 0.25 для MERS). Это может быть связано с воздушно-капельным и аэрозольным путём передачи коронавирусов, когда вирус попадает в воздух даже при громком разговоре и находится во взвеси достаточно долго, чтобы его вдохнуло множество людей.  

В препринте про COVID-19 даётся ещё более низкая оценка k  в 0.1, хотя ранние исследования предполагали, что роль суперраспространения в этой пандемии не выше, чем в случае других эпидемий коронавирусов. При этом подавляющее большинство переносчиков никого не заражает.

Передача вируса зависит от того, как переносчики себя ведут и в каких ситуациях они оказываются. Например, если человек самоизолируется при выраженных симптомах болезни, он, скорее всего, никого не заразит: не только потому, что ни с кем не встречается, но и потому, что спустя несколько дней после появления симптомов болезни организм уже не так активно распространяет инфекцию (Bullard et al. 2020; Cheng et al. 2020). Но за несколько дней до или после появления симптомов носители заразнее всего (He et al. 2020). Поэтому если во время бессимптомного периода человек проводил больше 10 минут в помещениях с большим скоплением людей и был без маски, очень вероятно, что он уже успел стать суперраспространителем. Исследователи считают, что если снизить вероятность каждого переносчика инфекции оказаться в таких ситуациях, а также отслеживать близкие контакты переносчиков, то можно заметно снизить число передач вируса (Liu, Eggo, and Kucharski 2020).

Чтобы узнать больше о суперраспространении, мы выполнили систематический поиск научных исследований в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Исследования о суперраспространении делятся на шесть кластеров:

• голубой, слева вверху: эпидемия SARS в 2003-м,
• жёлтый, слева по центру: эпидемия MERS в 2015-м,
• цвета морской волны, по центру: экологические и пространственные факторы,
• фиолетовый, справа вверху: социальные сети,
• синий, слева внизу: распространение туберкулёза,
• оранжевый, справа внизу: трансмиссивные болезни (не освещается в обзоре).

Важнейшая работа во всей карте показывает, что количество людей, которым носитель вируса передаёт инфекцию, распределено очень неравномерно (Lloyd-Smith et al. 2005). Авторы проверяют эту картину на данных, полученных при отслеживании контактов во время эпидемий восьми разных вирусов, и оказывается, что это общая особенность всех заболеваний, передающихся между людьми. Так, для SARS, в более 80% случаев вирус передавался 20% переносчиков. Исследователи отмечают, что таргетные меры контроля (изоляция переносчиков вируса и отслеживание их контактов) в такой ситуации оказываеются эффективнее общего карантина. Авторы также предлагают математическое определение суперраспространения для предсказания частоты таких случаев при известных R₀ и k.

Голубой кластер: эпидемия SARS в 2003-м

Публикации этого кластера посвящены эпидемии коронавируса SARS-CoV в 2003 году. Она началась в гонконгском отеле, когда от заболевшего путешественника заразились другие туристы и разнесли вирус в разные страны. В статье Shen et al. (2004) суперраспространение SARS определяется как передача вируса как минимум восьми людям, и исследователи на тот момент обнаружили четыре таких случая в Китае.

При этом по статистике в среднем вирус передавался 2.7 людям на первых этапах эпидемии и меньшему количеству впоследствии (Riley et al. 2003). Внутрибольничная передача вируса была достаточно распространена, и если бы не это, эпидемия приняла бы намного меньший масштаб (Small et al. 2005, Yu et al. 2007).

По оценкам Li et al. (2004), 71% случаев заражения в Гонконге и 75% в Сингапуре произошли в ситуации суперраспространения. Такие ситуации возникали в том числе потому, что больные обращались ко врачу не раньше чем через четыре дня после появления симптомов, в связи с чем авторы подчёркивают важность ранней диагностики и изоляции заражённых.

Жёлтый кластер: эпидемия MERS в 2015-м  

Отчасти суперраспространение коронавируса MERS-CoV также связано с внутрибольничными заражениями, из-за того что носители вируса обращались в разные места или переводились из одной больницы в другую. Например, Kang et al. (2017) не нашли никаких клинических различий между суперраспространителями и другими носителями вируса, кроме того что суперраспространители больше времени проводили в больнице в общих палатах. Но кроме этого, отмечаются и поведенческие факторы: больных много кто навещал, а носители вируса посещали большие скопления людей и не избегали физических контактов во время приветствий (Al-Tawfiq and Memish 2016).

Исследование Chowell et al. (2015) сравнивает передачу вируса в случае MERS и SARS. Большинство случаев передачи MERS произошли потому, что люди лежали в той же больнице, что и первый заражённый. В случае SARS, больше случаев было сконцентрировано среди медработников. Эти различия указывают на важность особой организации приёма больных для минимизации передачи вируса.

Кластер цвета морской волны: экологические и пространственные факторы

Paull et al. (2012) отмечают, что различие в том, скольким людям носитель вируса передаёт инфекцию, тесно связано с различиями среды, в которой находятся заражённые, например, плотностью населения, температурой и влажностью, фрагментацией экосистемы, а также взаимодействием среды и генетических особенностей населения. Hawley and Altizer (2011) призывают изучать суперраспространителей на предмет особенностей их иммунной системы и истории жизни.

В кластере обсуждается и суперраспространение вируса в ходе перемещений людей (Bossak and Welford 2010) и миграций животных (Craft et al. 2011).

Фиолетовый кластер: социальные сети

Когда эпидемиологи моделируют общество как сеть контактов, они могут пользоваться тремя основными вариантами её структуры. Это может быть случайная сеть, где каждый имеет равную вероятность общаться с каждым, – это простая, но не очень реалистичная структура. Или безмасштабная сеть, где у большинства узлов мало связей и только у небольшого количества, так называемых хабов сети, их много. Такой структурой, например, пользуются при моделировании распространения заболеваний, передающихся половым путём, или компьютерных вирусов. Третий вариант – сеть «тесен мир». В ней люди в основном связаны на локальном уровне, внутри таких групп, как школа, семья, посетители магазина, пассажиры метро – но некоторые связи простираются далеко, если люди принадлежат нескольким группам, например, заходят в один магазин по дороге домой.

В зависимости от того, какая структура лучше всего соответствует реальности, можно предлагать меры по выявлению суперраспространителей. Например, в работе Liu et al. (2015) обсуждаются разные меры центральности в сети, в частности, такой метод анализа центральности, как k-shell разложение. В безмасштабных сетях самые центральные позиции занимают хабы, люди с большим количеством социальных контактов, – именно их стоит превентивно тестировать на вирус и изолировать при первых подозрениях на болезнь.

Но Masuda, Konno, and Aihara (2004) отмечают, что в случае SARS структура контактов больше соответствовала модели «тесен мир». Суперраспространители не были исключительно социально активны. Скорее они вели обычную жизнь, но в период, когда были особенно заразительны, оказались в группах, подверженных распространению инфекции.

Small, Tse, and Walker (2006) разделяют этот подход и моделируют меры сдерживания эпидемии в таких условиях. Основным фактором распространения вируса они считают период длительностью более шести дней, когда переносчики вируса распространяли инфекцию (например, внутри больницы). Контролировать эпидемию исследователи предлагают либо через ограничение далеко простирающихся связей через частичный карантин, либо через быструю госпитализацию и изоляцию людей, демонстрирующих симптомы болезни.

Синий кластер: распространение туберкулёза

Публикации этого кластера посвящены передаче бактериальной инфекции, микобактерии туберкулёза. Туберкулёзом заразиться сложнее, чем коронавирусами, для этого нужен длительный или регулярный контакт.  

Walker et al. (2013) предлагают новый метод, чтобы восстановить картину передачи этой инфекции через анализ генома микобактерии. Ранее штаммы туберкулёза выявлялись через MIRU-VNTR генотипирование, и если у пациентов были разные штаммы, то это исключало возможность, что кто-либо из них передал инфекцию другому. Однако если штамм был одинаковый, понять, как передавалась инфекция, было сложно, потому что пациенты часто не могли сообщить такие данные. Молекулярное типирование позволяло только указать на наличие суперраспространителей, исходя из того, насколько различаются по размеру группы пациентов с бактерией одного типа (Ypma et al. 2013).

Альтернативный метод, полное секвенирование генома, позволяет установить и пути распространения инфекции, так как мутации генов чаще всего накапливаются, благодаря чему можно проследить динамику передачи. Таким образом можно выявлять и суперраспространителей, которые занимают центральные позиции в структуре филогенетического дерева. При этом передача от одного распространителя характеризуется низким разнообразием геномов микобактерии (Comin et al. 2020).

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про суперраспространение и описываем наши данные.

Представьте, как начинается эпидемия в полностью уязвимой среде. Пятеро человек внезапно заболевают, и при контакте со здоровыми людьми передают вирус им. Если заразившиеся и здоровые свободно общаются, вскоре заболеют вообще все члены этого сообщества.

Мы могли бы представить, что вначале заболели не пятеро, а сто человек. Или что половина заболевших ни с кем ни контактируют. И в том, и в другом случае эпидемия распространилась бы или быстрее, или медленнее, а может, и вовсе бы остановилась.

Говоря, что население делится на две группы – здоровых и больных, – мы создаём модель общества, то есть представляем его упрощённо. В нашем примере, пожалуй, даже вульгарно, ведь люди не остаются заболевшими навечно – если болезнь не смертельная, через какое-то время они выздоравливают. В более правдоподобной модели есть третья группа людей: те, кто поправился. Они отличаются от здоровых тем, что при контакте с заразившимся человеком они не заболеют снова, так как против этой болезни у них уже появился иммунитет.

Модели, в которых общество делится на группы, или классы, называются камерными (compartmental) и широко используются в эпидемиологии. Наша модель – одна из простейших таких моделей. Она называется

модель SIR, где S значит уязвимый, то есть без иммунитета к болезни (susceptible), I – заразившийся и распространяющий вирус (infectious), R – выздоровевший и получивший иммунитет, хотя бы временный (recovered). Между этими классами люди перемещаются последовательно:
S → I → R.
Эта последовательность – жёсткая закономерность, поэтому SIR относится к детерминированным моделям.

Если исследователи знают число людей в каждом классе в любой момент времени, они могут предсказать распространение заболевания и длительность эпидемии. Вводя в модель новые элементы, можно демонстрировать и влияние внешних факторов: например, показать, как карантин и соблюдение дистанции снижают число заразившихся на пике эпидемии. (См. также подобные оценки на исторических данных об эпидемии «испанки» в 1918–1919 гг.)

Этим постом мы открываем серию материалов про моделирование эпидемий. Сегодня мы рассмотрим карту публикаций, в которых используется модель SIR, описанная выше.

Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Исследования, где применяется модель SIR, делятся на пять кластеров:

• цвета морской волны, вверху: динамика в моделях SIR,
• голубой, слева: глобальная устойчивость и влияние вакцинаций,
• фиолетовый, в центре: детализированные модели SIR,
• жёлтый, справа: социальные сети,
• синий, внизу: бегущая волна.

Описание кластеров

Кластер цвета морской волны: динамика в моделях SIR

Публикации этого кластера включают в модели временное измерение. Например, в самой заметной работе моделируется распространение кори в Великобритании (Bjørnstad, Finkenstädt, and Grenfell 2002). Перед тем, как начались массовые вакцинации, в крупных городах кто-то постоянно болел, и число заразившихся колебалось с определённой периодичностью. В поселениях поменьше периодически возникали вспышки кори, после которых вирус исчезал до новой вспышки. Исследователи воспроизвели эту динамику через модель, которая также отражала смену сезонов. Ход эпидемии был разбит на двухнедельные интервалы, поэтому свою модель авторы назвали TSIR, где T – это временные ряды (time-series). Было показано, что число заболевших пропорционально размеру поселения, а скорость передачи инфекции меняется в зависимости от сезона.

В целом кластер посвящён динамике эпидемий. Lloyd (2001) рассматривает, как меняются шансы на выздоровление с течением времени, прошедшего с момента заболевания. Tien and Earn (2010) вводят в модель дополнительный путь передачи инфекции (помимо прямого контакта заразившегося и уязвимого), причём со временем вероятность заразиться этим путём снижается.

В исследованиях также учитывается, как распространение эпидемии в пространстве и во времени зависит от сезона (Keeling, Rohani, and Grenfell 2001). Работы показывают не только динамику заражений, но и период после эпидемии (Stone, Olinky, and Huppert 2007).

Голубой кластер: глобальная устойчивость

Для динамической системы, такой как общество, глобальная устойчивость существует, если из любого текущего состояния системы она стремится вернуться в стабильное состояние. Допустим, сперва состояние системы было «нет заболевших, все здоровы», а с началом эпидемии это состояние меняется. Если после эпидемии общество возвращается к изначальной точке, эту точку считают глобально устойчивой. 

Работы голубого кластера исследуют этот феномен. К примеру, вспомним ситуацию, когда часть общества постоянно болеет определённой болезнью, и число заразившихся ею колеблется с некоторой периодичностью. Здесь глобальная устойчивость – не точка, в которой заболевших нет, а само колебание числа заболевших (Beretta and Takeuchi 1995; McCluskey 2010). Если возникают вспышки эпидемии, после них это число возвращается к прежней амплитуде колебаний. Как отмечают авторы, в отличие от других картин эпидемии эта ситуация настолько же глобально стабильна, как и полное отсутствие заболевших.

В некоторых публикациях показано, как глобальная устойчивость достигается циклической вакцинацией (pulse vaccination) – это стратегия, при которой группы риска постоянно вакцинируются до тех пор, пока распространение вируса не останавливается (d’Onofrio 2005; Stone, Shulgin, and Agur 2000). Согласно Shulgin, Stone, and Agur (1998), даже в системах со сложной динамикой при циклической вакцинации можно добиться полной победы над эпидемией.

Фиолетовый кластер: детализированные модели SIR

Статьи этого кластера адаптируют модель SIR к конкретным случаям, добавляя в модель важные характеристики общества и населения. Например, Dangbé et al. (2017) моделируют распространение холеры, и учитывают при этом такие факторы, как социально-экономический статус населения, поведенческие особенности (в частности, следование правилам гигиены), а также факторы окружающей среды. Miller Neilan et al. (2010), которые также изучают холеру, вводят в модель новые компоненты, отвечающие за загрязнённость питьевой воды и за бессимптомное течение болезни. 

Hyman and Li (2007) делят класс заразившихся на подклассы, в зависимости от того, сколько времени люди заражены. Авторы предполагают, что некоторые люди с развитием у них болезни меняют поведение: менее активно контактируют с другими или лечатся. В таком случае они заражают меньше людей, и большая их доля выздоравливает.

Наконец, в обзорной работе Allen (2008) показывает несколько моделей на базе SIR, в которых применяются вероятности (например, вероятность исчезновения заболевания или, наоборот, его вспышки). Такие модели называются стохастическими.

Жёлтый кластер: социальные сети

Этот кластер показывает, как болезнь передаётся через социальные контакты. Можно предположить, что самые общительные члены сети заражают больше всего людей – но если их круг общения изолирован от остальной части сети, то инфекция не распространится далеко. Предположим тогда, что самые опасные передатчики болезни – те, кто контактирует с разными сообществами. Правда, в очень больших сетях выявить таких людей сложно, поскольку это требует затратных вычислений. В одной из самых цитируемых статей кластера, Chen et al. (2012) предлагают новую, менее сложную в подсчётах метрику для самых влиятельных передатчиков инфекции. Ещё один способ выявить основных распространителей вируса описан в статье Li et al. (2014).

В целом, публикации этого кластера пробуют разные подходы к моделированию эпидемии, предполагая, что она распространяется по сетям контактов (Kenah and Robins 2007; Lindquist et al. 2011). В том числе рассматриваются ситуации, когда вирус мутирует, либо параллельно распространяется несколько инфекций (Masuda and Konno 2006). Отдельная тема кластера – передача заболеваний половым путём (Rocha, Liljeros, and Holme 2011).

Синий кластер: бегущая волна

Волны «бегут», если они перемещаются в пространстве – как звуковая волна распространяется от нас к собеседнику. Если мы говорим достаточно громко и у собеседника нет проблем со слухом, он услышит сказанное. Теперь представим, что вместо звука распространяется болезнь: с этим подходом мы можем смоделировать её передачу (Bai and Zhang 2015; Li and Yang 2014; Wang and Wang 2016). Как показывают Wang and Wu (2009), сам факт того, распространяется ли болезнь, зависит полностью от основного репродуктивного числа (число людей, которым заразившийся человек может передать вирус, если ни у кого нет иммунитета). А вот скорость распространения болезни зависит и от других факторов, например, от того, путешествуют ли люди на большие расстояния.

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про моделирование эпидемий и описываем наши данные.

Мы обратились к статьям, посвящённым зоонозным инфекциям. Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (см. Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Публикации дробятся на пять кластеров:

• цвет морской волны, по центру: эпидемиология, вирусология и генетические анализы (коронавирусы и другие вирусы),
• фиолетовый, справа сверху: вирусы гриппа свиного происхождения,
• жёлтый, справа снизу: вирусы гриппа птичьего происхождения,
• голубой, слева: герпесвирусы (вирусы гепатита Е),
• синий, второй слева: условно-патогенные инфекции.

Большинство публикаций расположено в правой части карты. Фиолетовый кластер (справа сверху) и жёлтый кластер (справа внизу) расположены близко друг к другу, потому что оба они про грипп. Они тесно связаны с кластером цвета морской волны (по центру), поскольку в нем содержатся публикации, описывающие патогены с наибольшим зоонозным потенциалом, в том числе вирус гриппа А. Синий (второй слева) и голубой (слева) кластеры расположены в отдалении от фиолетового и жёлтого кластера, поскольку там речь идет о других типах инфекций с другими последующими заболеваниями.

Описание кластеров

Кластер цвета морской волны включает в себя статьи про различные типы вирусов, такие как генипавирусы, ротавирусы и коронавирусы. Очень много публикаций посвящено вирусологии и генетическому разнообразию вирусов, особенно их геномам. Многие работы также описывают возникновение и возрождение вирусов, их эпидемиологию и пути передачи. Можно заметить, что отдельное внимание уделяется вирусам, передаваемым летучими мышами. Эти работы расположены в нижней части кластера. Что касается коронавирусов, то многие из них связаны с передачей вируса от верблюдов человеку.

Фиолетовый кластер, посвящённый вирусам гриппа свиного происхождения, подчёркивает необходимость усиления эпиднадзора и дальнейших исследований. Многие из публикаций здесь связаны с пандемией свиного гриппа в 2009 году.

Жёлтый кластер описывает вирусы гриппа птичьего происхождения, их эпидемиологию, происхождение, распространение и потенциал. Некоторые публикации также описывают их генетику и молекулярную структуру.

Голубой кластер освещает семейство герпесвирусов, вызывающих в основном гепатит Е. Публикации охватывают их происхождение, характеристики, способы передачи инфекции, последствия и профилактику. Большинство переносчиков, изученных в публикациях, это свиньи. Основной массив публикаций появился в 1990-х. Наиболее цитируемая публикация этого кластера описывает связь между новым вирусом гепатита Е у свиней и вирусом гепатита Е человека (Meng et al. 1997).

Синий кластер посвящён условно-патогенным инфекциям, которые обычно затрагивают только людей с ослабленным иммунитетом. Большинство публикаций посвящено изучению людей с ВИЧ и раком. В публикациях также описываются молекулярная эпидемиология и генетические особенности этих инфекций.

Общие обзоры на тему зоонозных инфекций

• Greger, Michael. 2007. ‘The Human/Animal Interface: Emergence and Resurgence of Zoonotic Infectious Diseases’. Critical Reviews in Microbiology 33(4):243–99.
• Jones, Kate E., Nikkita G. Patel, Marc A. Levy, Adam Storeygard, Deborah Balk, John L. Gittleman, and Peter Daszak. 2008. “Global Trends in Emerging Infectious Diseases.” Nature 451(7181):990–93.
• Lloyd-Smith, James O., Dylan George, Kim M. Pepin, Virginia E. Pitzer, Juliet R. C. Pulliam, Andrew P. Dobson, Peter J. Hudson, and Bryan T. Grenfell. 2009. ‘Epidemic Dynamics at the Human-Animal Interface’. Science 326(5958):1362–67.
• Morens, David M., Gregory K. Folkers, and Anthony S. Fauci. 2004. ‘The Challenge of Emerging and Re-Emerging Infectious Diseases’. Nature 430(6996):242–49.
• Taylor, Louise H., Sophia M. Latham, and Mark E. J. Woolhouse. 2001. “Risk Factors for Human Disease Emergence.” Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences 356(1411):983–89.
• Woolhouse, Mark E. J., and Sonya Gowtage-Sequeria. 2005. “Host Range and Emerging and Reemerging Pathogens.” Emerging Infectious Diseases 11(12):1842–47.

На странице 2 мы даём ссылки на важные работы в каждом кластере.