Моделирование эпидемий: дополнения к модели SIR

Над материалом работали Катя Тулубенская, Алла Лосева

Чтобы предсказать охват и длительность эпидемии, учёные прибегают к моделированию передачи вируса в обществе. Модели могут быть в разной степени детальными. Некоторые из них описывают только заражение и выздоровление: если кто-то переносит инфекцию, то определённая доля людей без иммунитета заразится, доля заразившихся – выздоровеет. Другие модели учитывают дополнительные факторы, такие как иммунитет, приобретённый через вакцинацию. Разумеется, эту последнюю корректировку можно включить в модель, только если вакцина от вируса существует. Поэтому детальность модели напрямую зависит от инфекции, распространение которой она призвана отражать.

Это наш второй материал про моделирование эпидемий. В первом мы рассматривали простейшую модель под названием SIR. Она подразумевает, что в любой момент времени общество делится на три группы, или класса, между которыми люди последовательно перемещаются по ходу эпидемии. Название модели – это аббревиатура названий классов: S – уязвимые, то есть без иммунитета к болезни (susceptible), I – заразившиеся и распространяющие вирус (infectious), и R – выздоровевшие и получившие иммунитет (recovered). �з-за деления общества на классы модель SIR называется компартментальной (от англ. compartment – отсек).

Модель SIR хорошо отражает реальность только в случае, если не нужно моделировать дополнительные процессы, например, угасание иммунитета со временем и повторное заболевание, или передачу вируса не от человека к человеку, а через животных-носителей или с водой. Поэтому простая модель SIR хорошо применима к болезням, после которых сохраняется пожизненный иммунитет: корь, краснуха, эпидемический паротит.

Сегодня мы рассмотрим компартментальные модели с дополнительными классами, которые предназначены для моделирования других типов заболеваний. Чаще всего используются следующие классы:

• E – заразившиеся Рё находящиеся РІ инкубационном периоде, РЅРµ распространяя инфекцию (exposed). Модель SEIR, соответственно, помогает моделировать распространение инфекций, которые проявляются РЅРµ сразу.
• C – переболевшие, РЅРѕ продолжающие распространять инфекцию (carrier). Модель carrier state используется для моделирования таких инфекций, которые РјРѕРіСѓС‚ переходить РІ хроническую стадию, так что переболевший продолжает заражать РґСЂСѓРіРёС…. Это, например, случай гепатита B (Cao et al. 2014).
• D – умершие РѕС‚ болезни (dead). Этот класс будет особенно важен РІ моделях распространения заболеваний СЃ высокой смертностью, например, таких, как лихорадка Эбола.
• M – наделённые иммунитетом РѕС‚ рождения (maternally derived immunity). Модели MSEIR РёРЅРѕРіРґР° весьма сложные, потому что учитывают процесс постепенного угасания иммунитета Рё, соответственно, возрастающую вероятность заразиться.

Например, модель SEIS означает, что индивиды изначально являются уязвимыми для вируса (S), затем кто-то из них заражается и вступает в инкубационный период болезни (E), после чего человек начинает заражать других (I), но в конечном итоге снова переходит в класс уязвимых – если иммунитет к болезни не вырабатывается. 

Возможны и другие варианты перемещений между классами модели:

• SIRS: для заболеваний, после которых остаётся временный иммунитет, Рё выздоровевшие РёРЅРґРёРІРёРґС‹ через какое-то время СЃРЅРѕРІР° становятся уязвимыми;
• SIS: упрощённая модель для болезней, Рє которым РЅРµ вырабатывается иммунитет – например, РћР Р’Р�;
• модели СЃ вакцинацией: РєРѕРіРґР° часть уязвимых людей (S) сразу перемещается РІ класс R, который теперь расшифровывается как «Р·Р°С‰РёС‰С‘нные» (resistant).

Кроме того, разные наборы классов могут использоваться в разных типах моделей. Стандартные эпидемиологические модели строятся на обыкновенных дифференциальных уравнениях, которые описывают соотношение людей в разных классах в каждый момент времени. Однако в таких моделях не учитываются важные детали: разная степень уязвимости людей к вирусу, или закономерности локальных контактов между людьми (White, del Rey, and Sánchez 2007). Поэтому разрабатываются модели, которые не только включают разные классы людей, но и особенности их взаимодействий: например, модели на сетях, клеточные автоматы и агентные модели, вероятностные модели, пространственные и демографические.

Рассмотрим карту публикаций, в которых используются различные вариации модели SIR. Для обзора мы выполнили систематический поиск литературы в базе данных Scopus и построили карту публикаций на основе их списков литературы (Рисунок 1). Близость на карте и принадлежность к одному кластеру на этой карте означают, что публикации ссылаются на одни и те же работы – а значит, есть вероятность, что в статьях поднимаются схожие темы. Карта выполнена в программе VOSviewer.

Р�сследования, РІ которых применяются вариации модели SIR, делятся РЅР° семь кластеров: 

• оранжевый, слева вверху, Рё СЃРёРЅРёР№, слева РІРЅРёР·Сѓ: возрастные РіСЂСѓРїРїС‹ Рё вакцинация,
• серый, слева: пространственные модели эпидемии,
• голубой, вверху: случайные процессы,
• фиолетовый, РїРѕ центру: обобщённые модели,
• цвета РјРѕСЂСЃРєРѕР№ волны, справа РІРЅРёР·Сѓ: модели РЅР° сетях,
• жёлтый, РїРѕ центру РІРЅРёР·Сѓ: модели РЅР° реальных данных.

Описание кластеров

Оранжевый и синий кластеры: возрастные группы и вакцинация

Реалистичные модели заражения должны учитывать возрастную структуру населения, – подчёркивает автор самой заметной работы в этом кластере и во всей карте (Hethcote 2000). Например, потому, что в разных возрастах люди по-разному взаимодействуют друг с другом: школьники ежедневно общаются с большим количеством других школьников, а люди в возрасте – нерегулярно и с меньшим числом людей. Также с возрастом иногда меняются риски заразиться и выздороветь, и вакцинацию люди тоже проходят в определённом возрасте (Korobeinikov 2007). А если в модель включают естественные прирост и убыль населения, то и их величина будет зависеть от возраста индивидов. 

Такие модели порой используются для того, чтобы определять оптимальный возраст и стратегию вакцинации. Например, исследование de Blasio, Iversen, and Tomba (2012) из синего кластера показывает, что во время эпидемии свиного гриппа 2009 года в Норвегии, для лучшего результата, следовало начинать вакцинацию на 6 недель раньше. Но если бы сначала прививали детей, среди которых заболеваемость была выше, то того же результата можно было бы добиться, начав вакцинацию раньше на 5 недель. То есть вакцинация, направленная на группы риска, эффективна даже с небольшим опозданием.

В первом обзоре про моделирование эпидемий мы уже упоминали исследования о циклической вакцинации – они появляются и на этой карте, как, например, исследования Shulgin, Stone, and Agur (1998) и Stone, Shulgin, and Agur (2000) в оранжевом кластере. 

Циклическая, или импульсная вакцинация (pulse vaccination) предполагает, что вакцинируются представители некой возрастной группы – группы риска, например, дети от 5 до 16 лет. Через какое-то время члены этой же возрастной группы прививаются повторно, и так продолжается с определённым интервалом между циклами вакцинации.

Эта стратегия отличается от общей вакцинации, через которую проходят почти все люди, например, в шесть лет. � если с помощью общей вакцинации можно победить эпидемию, только если привито подавляющее большинство населения (скажем, для кори это 95%), то циклическая вакцинация эффективна даже при меньшем охвате (Gao et al. 2006). 

Shulgin, Stone, and Agur (1998) изучают, как проведение циклической вакцинации влияет на распространение заболеваний, которые зависят от смены сезонов – в связи с погодой или началом учебного периода. �сследователи приходят к выводу, что эта стратегия вакцинации может остановить распространение сезонных болезней. Однако они рекомендуют совмещать стратегии: общая вакцинация с большим охватом снижает число уязвимого населения, а циклическая вакцинация с меньшим охватом и длинными интервалами между циклами (до пяти лет) останавливает периодически возникающие вирусы. Некоторые работы синего кластера посвящены смешанным стратегиям вакцинации в более сложных моделях – например, с учётом рождаемости (de la Sen et al. 2010).

Серый кластер: пространственные модели эпидемии

Публикации этого кластера рассматривают, как инфекция передаётся в пространстве. �з-за того что вводится пространственное измерение, для простоты в самой модели оставляют только два класса: заразившиеся (I) и уязвимые (S). Между классами люди перемещаются по модели SIS, то есть с выздоровлением иммунитет не приобретается и переболевшие люди вновь уязвимы к вирусу.

Предполагается, что пространство неоднородно, РІ нём РјРѕРіСѓС‚ быть участки (patches) СЃ большим Рё меньшим СЂРёСЃРєРѕРј заразиться, Рё РёРЅРґРёРІРёРґС‹ РјРѕРіСѓС‚ перемещаться между РЅРёРјРё. Р РёСЃРєРё заразиться меньше РїСЂРё высоких темпах выздоровления или РїСЂРё РЅРёР·РєРёС… СѓСЂРѕРІРЅСЏС… передачи инфекции – например, РїСЂРё соблюдении физического дистанцирования (Sun et al. 2011). Если такие «Р±РµР·РѕРїР°СЃРЅС‹Рµ Р·РѕРЅС‹» существуют, Р° перемещения РёРЅРґРёРІРёРґРѕРІ ограничены, то становится возможным остановить эпидемию РїРѕ крайней мере РІ этих зонах (Allen et al. 2008). Чтобы контролировать эпидемию РЅР° всём пространстве, ограничивать следует перемещение РЅРµ заражённых, Р° именно уязвимых людей, чтобы РѕРЅРё меньше контактировали СЃ заражёнными (Peng 2009).

Голубой кластер: случайные процессы

Передачу вируса можно моделировать как детерминированный процесс – линейную закономерность, где уязвимые становятся заражёнными, а заражённые выздоравливают, при этом чем больше заразившихся и уязвимых, тем больше человек заразится. А можно считать, что это в какой-то мере случайный процесс, и число новых заразившихся не прямо пропорционально числу заражённых и уязвимых. Чтобы это учесть, в модель вводят вероятности и так называемый шум (случайные факторы), и она из детерминированной превращается в стохастическую, то есть случайную.

Такой подход применяется в публикациях голубого кластера. В самых цитируемых работах исследуются условия, при которых в стохастической модели распространение заболевания прекращается либо болезнь навсегда остаётся в популяции (Gray et al. 2011). Рассматриваются также ситуации, когда распространяются одновременно две инфекции, нейтрализующие друг друга (Meng et al. 2016), и модели, где учитывается вакцинация или лечение (Zhao, Jiang, and O’Regan 2013; Zhao and Jiang 2014).

Фиолетовый кластер: обобщённые модели

В этом кластере собраны работы, где модели приводятся к более общим случаям (Satsuma et al. 2004). Например, Feng, Xu, and Zhao (2007) отмечают, что для моделирования карантина и изоляции не подходят модели с экспоненциальным ростом числа заражённых, и выводят более общий класс моделей с реалистичным распределением индивидов по стадиям болезни.

Самая заметная публикация РІ кластере объединяет существующие модели распространения инфекций Рё социальных воздействий, таких как слухи (Dodds and Watts 2005). Р’ общей модели Сѓ РёРЅРґРёРІРёРґРѕРІ появляется память Рѕ воздействии, варьируется «РґРѕР·Р°» воздействия, Р° также степень чувствительности Рє воздействию. Оказывается, что память Рѕ воздействии, то есть возможность накапливать «РґРѕР·Сѓ», РІ наибольшей степени влияет РЅР° картину эпидемии.В 

Gomes, White, and Medley (2004) моделируют более широкий спектр видов иммунитета: временный иммунитет (который исчезает со временем) и частичный (который снижает риск повторной инфекции, но не исключает её). �сследователи обнаруживают, что из-за временного иммунитета промежутки между эпидемиями короче, и навсегда избавиться от инфекции сложнее. �з модели с частичным иммунитетом делается вывод, что снизить заболеваемость помогают вакцины, которые сильнее, чем полученный от болезни иммунитет.

Здесь представлен Рё такой метод моделирования эпидемий, как клеточный автомат (White, del Rey, and SГЎnchez 2007). Представьте, что РІРёСЂСѓСЃ распространяется РІ двумерном пространстве, разбитом РЅР° одинаковые участки, которые меняют СЃРІРѕС‘ состояние РёСЃС…РѕРґСЏ РёР· простых правил. Рљ примеру, если РѕРґРёРЅ РёР· участков переходит РІ состояние «Р·Р°СЂР°Р¶С‘РЅ», то Рё РІСЃРµ его соседи РЅР° следующем шаге становятся «Р·Р°СЂР°Р¶РµРЅС‹». Такие локальные события меняют картину РЅР° макроуровне, Рё РёРЅРѕРіРґР° можно наблюдать возникающие закономерности. Через модель клеточного автомата Liu and Jin (2005) обнаружили, что РІ сегрегированном пространстве эпидемия распространяется хуже.

Кроме того, в кластере находятся исследования о том, как вирус передаётся через окружающую среду: в закрытых помещениях (Noakes et al. 2006), через воду (Tien and Earn 2010) или, в случае животных, через биологические жидкости и экскременты (Bravo de Rueda et al. 2015).

Кластер цвета морской волны: модели на сетях

Для моделирования эпидемий можно пользоваться разным представлением о социальных сетях. Это могут быть случайные сети, где все узлы (люди) имеют равную вероятность соединиться со всеми (Gleeson 2011; Parshani, Carmi, and Havlin 2010). 

Другой вариант – безмасштабные сети, где у большинства узлов мало связей и только у небольшого количества их много. Про безмасштабные сети известно, что в них эпидемии распространяются очень быстро, поскольку люди, у которых связей много, передают инфекцию огромному количеству других людей (Barthélemy et al. 2004). Превратится ли болезнь в эпидемию, зависит в том числе от плотности сети контактов первых заразившихся (Moreno and Vázquez 2003).

Однако значение имеет не только пространственная структура сети. Например, Rocha, Liljeros, and Holme (2011) обнаружили, что при моделировании заболеваний, передающихся половым путём, важна и временна́я структура взаимодействий.

Можно к тому же представлять сети как адаптивные, то есть их структура будет меняться по ходу эпидемии (Marceau et al. 2010). Есть и ещё более сложные модели сети: несколько публикаций отмечают, что N-переплетённая (N-intertwined) модель (Ferreira, Castellano and Pastor-Satorras, 2012) имеет преимущества по сравнению с моделями, основанными на марковских цепях (Van Mieghem, 2010).

В этом кластере собраны также публикации, где моделируется передача положительных и отрицательных эмоциональных состояний (Hill et al. 2010), распространение слухов (Trpevski, Tang and Kocarev, 2010; Zhao et al. 2012) и компьютерных вирусов (Yuan and Chen 2008).

Жёлтый кластер: модели на реальных данных

Здесь собраны разноплановые публикации. Часть из них посвящены пандемиям гриппа и включают демографические данные и данные об объёмах международных перелётов (Chowell, Nishiura, and Bettencourt 2007; Grais, Hugh Ellis, and Glass 2003). К примеру, Ciofi degli Atti et al. (2008) используют данные переписи населения, чтобы смоделировать на уровне домохозяйств перемещения между домом, школой и работой. Благодаря такой модели исследователи демонстрируют, как распространялся бы грипп по �талии в условиях пандемии, и как на это повлияли бы вакцинация и ограничение социальных контактов.

Hansen and Day (2011) также моделируют стратегии контроля эпидемии – что важно, при ограниченных ресурсах, – и показывают, в какой момент оптимально вводить различные меры контроля или их комбинацию.

С недавнего времени исследователи могут собирать очень детальные данные о контактах между людьми, с информацией о времени каждого взаимодействия. Но моделировать эпидемии на полной динамической сети не всегда удобно, и исследователи ищут способы, как гармонично дополнить модель такими данными. Например, Stehlé et al. (2011) обнаруживают, что довольно точно динамику эпидемии в полной сети воспроизводит сеть контактов, в которой учитывается их ежедневная продолжительность. Machens et al. (2013) получают хороший результат на сети, где сохранены вероятности контактов, а вот средняя продолжительность контактов за всё время значительно хуже воспроизводит динамику распространения вируса.

На странице 2 мы даём ссылки на общие обзоры про моделирование эпидемий и описываем наши данные.